[发明专利]异吲哚啉衍生物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用

摘要

本发明公开了一种异吲哚啉衍生物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用。本发明的异吲哚啉衍生物及其药物组合物能够调节免疫细胞因子的产生或活性，从而有效的治疗癌症和炎症性疾病。

主权项

一种通式(I)所示的异吲哚啉衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药：通式(I)中，n1选自0或1；Z为其中，用*标注的碳为不对称中心；R₁、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉独立地选自H或D；R₂选自H、D或卤素；L₁和L₂独立地选自CD₂、CHD或CH₂；X选自NH、ND或O；R₁₀为H、D或其中R₁’、R₂’、R₃’、R₄’和R₅’分别独立地选自H、D、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的(C₁‑C₁₂)烷基、取代或未取代的(C₁‑C₁₂)烷氧基、(C₂～C₂₀)杂环烷基或氘代(C₂～C₂₀)杂环烷基；其中，R^a和R^b独立地为H、(C₁‑C₁₂)烷基或(C₁‑C₁₂)烷基酰基；R^c和R^d独立地为H或(C₁～C₁₂)烷基；R^e为或(C₂‑C₂₀)杂环烷基；R^e1和R^e2独立地为H或(C₁‑C₁₂)烷基；所述的取代的(C₁‑C₁₂)烷氧基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：D、卤素、羟基、(C₁‑C₁₂)烷氧基、(C₂‑C₂₀)杂环烷基、(C₁‑C₁₂)烷基取代的(C₂‑C₂₀)杂环烷基、其中R^f和R^g独立地为H或(C₁‑C₁₂)烷基；R^h为(C₂‑C₂₀)的杂环烷基；所述的取代的(C₁‑C₁₂)烷基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：D、(C₂‑C₂₀)杂环烷基、氘代(C₂‑C₂₀)杂环烷基、(C₁‑C₁₂)烷基取代的(C₂‑C₂₀)杂环烷基或氘代(C₁‑C₁₂)烷基取代的(C₂‑C₂₀)杂环烷基；当所述的取代的(C₁‑C₁₂)烷氧基或所述的取代的(C₁‑C₁₂)烷氧基中的取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；上述各基团中，所述的(C₂‑C₂₀)的杂环烷基、所述的氘代(C₂‑C₂₀)杂环烷基、所述的(C₁‑C₁₂)烷基取代的(C₂‑C₂₀)杂环烷基或所述的氘代(C₁‑C₁₂)烷基取代的(C₂‑C₂₀)杂环烷基中所述的(C₂‑C₂₀)杂环烷基中的杂原子选自O、N和S中的一个或多个；条件是：通式(I)中，当n1为0时，R₁、R₃和R₁₀为H或D，X为NH或ND，R₂为卤素；条件是：通式(I)中，当n1为1，X为O，R₂为H或D时，R₁₀为当R₁₀为时，R^e为(C₂‑C₂₀)杂环烷基；条件是：通式(I)中，当n1为1，X为NH时，R₁₀为条件是：通式(I)和Z中，当n1为1，X为NH，R₁～R₉均为H，L₁和L₂均为CH₂时，R₁₀不为