[发明专利]托吡司他的制备方法

摘要

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种托吡司他的制备方法。2‑氯‑4‑[(5‑吡啶‑4‑基)‑1H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑吡啶在催化剂、碱与配体存在下，利用氰基化试剂，进行氰基化反应，得到托吡司他。以4‑氰基吡啶‑N‑氧化物为起始原料，1,2‑二氯乙烷为溶剂，三乙胺为碱，利用三氯氧磷做氯代试剂，进行氯代反应，得到2‑氯‑4‑氰基吡啶；2‑氯‑4‑氰基吡啶与异烟肼在甲醇溶剂中，甲醇钠为催化剂，缩合关环得到2‑氯‑4‑[(5‑吡啶‑4‑基)‑1H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑吡啶。本发明选用安全价廉的氰基来源，避免使用剧毒的氰基化试剂，减少环境危害，产品收率高纯度好，适合工业化大量生产。

主权项

一种托吡司他的制备方法，其特征在于：在1000mL反应瓶中，加入4‑氰基吡啶‑N‑氧化物120g，1,2‑二氯乙烷360mL，三氯氧磷183.6g，将反应体系降温至‑2±2℃，滴加三乙胺151.5g，滴加时间为2h，滴加完毕后，保温2h，反应完成后，将反应液浓缩至不再有馏分流出，加入240mL水，搅拌，抽滤，滤饼用水淋洗，干燥，得2‑氯‑4‑氰基吡啶；在1000mL的反应瓶中，加入2‑氯‑4‑氰基吡啶110g，加入甲醇660mL，甲醇钠0.86g，25℃下搅拌2h，再加入异烟肼120g，继续在25℃下搅拌2h，然后升温至甲醇回流，保温12h，将反应液冷却至室温，抽滤，得2‑氯‑4‑[(5‑吡啶‑4‑基)‑1H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑吡啶；在2500mL反应瓶中，加入2‑氯‑4‑[(5‑吡啶‑4‑基)‑1H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑吡啶180g，加入催化剂CuI 13.3g、配体DMEDA 18.5g、KI 35g、K4[Fe(CN)6] 257.7g、Na2CO3 148.4g、N,N‑二甲基甲酰胺 1080mL，氮气保护下，升温至140℃，保温8h，冷却至室温，抽滤，滤饼用水淋洗，烘干，得产品托吡司他。