[发明专利]合成的APELIN多肽的生物缀合物

摘要

本发明提供了生物缀合物，其包含式I’的合成多肽或其酰胺、酯或盐，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12和X13如本文定义，以及延长半衰期的部分，其中所述肽或多肽和延长半衰期的部分任选通过连接体共价连接或融合。该多肽是APJ受体的激动剂。本发明还涉及制备本发明的生物缀合物的方法，及其治疗用途，诸如治疗或预防急性代偿失调性心力衰竭(ADHF)、慢性心力衰竭、肺性高血压、心房颤动、布鲁格达氏综合征、室性心动过速、动脉粥样硬化、高血压、再狭窄、局部缺血性心血管疾病、心肌病、心脏纤维化、心律不齐、水潴留、糖尿病(包括妊娠糖尿病)、肥胖症、外周动脉病、脑血管意外、暂时性缺血发作、创伤性脑损伤、肌萎缩侧索硬化、灼伤(包括晒伤)及先兆子痫。本发明还提供了药理学活性剂的组合以及药物组合物。

主权项

生物缀合物或其多聚体，其包含：a.具有下面式I’的肽或多肽：其中：X1是该多肽的N‑末端，并且其不存在或选自pE、R、lsn、Q、A、K和5‑氨基‑戊酸；X2是R、A、r、N‑Me‑R、K、H、hF、hK、F、E或Orn；X3是P、A、a、p、4‑PhP、K、D、2‑哌啶酸或半胱氨酸，其中半胱氨酸的侧链与在X7位置的半胱氨酸的侧链形成二硫键；X4是R、A、r、N‑Me‑R、F、E或半胱氨酸，其中半胱氨酸的侧链与在X7位置的半胱氨酸的侧链形成二硫键；X5是L、Cha、A、D‑L、N‑Me‑L、K、D、4‑PhF或F；X6和X12独立地是选自C、c、hC、D‑hC、K、D、Orn、Dab或E的天然的或非天然的氨基酸，其中X6和X12的侧链通过共价键连接在一起形成单硫键(‑S‑)、二硫键(‑S‑S‑)或酰胺键(‑NHC(O)‑或‑C(O)‑NH‑)；或者X6是K，X13不存在，且X12是F或f，其中X12的C‑末端与X6的氨基侧链形成酰胺键；X7是H、h、A、N‑Me‑A、a、Aib、K、Nal、F、P、Dap、N、E或半胱氨酸，其中半胱氨酸的侧链与X3位的半胱氨酸的侧链形成二硫键或与X4位的半胱氨酸的侧链形成二硫键；X8是K、k、F、f、A、hF、N‑Me‑R、E或4‑氨基‑lsn；X9是G、N‑Me‑G、A、D、L、R或Aib；X10是P、A、p、4‑PhP或2‑哌啶酸,X11是M、D‑Nle、Nle、N‑Me‑Nle、M(O)、A、F、Y、L、K、3‑PyA或Cha；且X13是C‑末端，并且不存在或选自F、f、N‑Me‑F、Nal、D‑Nal、3‑Br‑F、(S)‑β‑3‑F、I、A、a、K、Dap、H和E；其中：Nle是L‑正亮氨酸；D‑hC是D‑高半胱氨酸hC是L‑高半胱氨酸；hF是L‑高苯丙氨酸；hK是L‑赖氨酸；Nal是L‑萘丙氨酸；Orn是鸟氨酸；Aib是α‑氨基异丁酸；Dab是(S)‑二氨基丁酸；Dap是(S)‑2,3‑二氨基丙酸；M(O)是甲硫氨酸砜；Cha是(S)‑β‑环己基丙氨酸；4‑氨基‑lsn是4‑氨基哌啶‑4‑甲酸；lsn是哌啶‑4‑甲酰；pE是L‑焦谷氨酸；3‑PyA是3‑(3‑吡啶基)‑L‑丙氨酸；4‑PhF是4‑苯基‑L‑苯丙氨酸；其中N‑末端和C‑末端任选与1、2、3或4个甘氨酸氨基酸一起形成环；且或该多肽的酰胺、酯或盐；或基本上与其等价的多肽；和b.延长半衰期的部分；且其中所述肽或多肽和延长半衰期的部分任选通过连接体共价连接或融合。