[发明专利]合成的APELIN多肽的生物缀合物

权利要求书

1.生物缀合物或其多聚体，其包含：

a.具有下面式I’的肽或多肽：

其中：

X1是该多肽的N-末端，并且其不存在或选自pE、R、lsn、Q、A、K和5-氨基-戊酸；

X2是R、A、r、N-Me-R、K、H、hF、hK、F、E或Orn；

X3是P、A、a、p、4-PhP、K、D、2-哌啶酸或半胱氨酸，其中半胱氨酸的侧链与在X7位置的半 胱氨酸的侧链形成二硫键；

X4是R、A、r、N-Me-R、F、E或半胱氨酸，其中半胱氨酸的侧链与在X7位置的半胱氨酸的侧 链形成二硫键；

X5是L、Cha、A、D-L、N-Me-L、K、D、4-PhF或F；

X6和X12独立地是选自C、c、hC、D-hC、K、D、Orn、Dab或E的天然的或非天然的氨基酸，其 中X6和X12的侧链通过共价键连接在一起形成单硫键(-S-)、二硫键(-S-S-)或酰胺键(-NHC (O)-或-C(O)-NH-)；或者X6是K，X13不存在，且X12是F或f，其中X12的C-末端与X6的氨基侧 链形成酰胺键；

X7是H、h、A、N-Me-A、a、Aib、K、Nal、F、P、Dap、N、E或半胱氨酸，其中半胱氨酸的侧链与X3 位的半胱氨酸的侧链形成二硫键或与X4位的半胱氨酸的侧链形成二硫键；

X8是K、k、F、f、A、hF、N-Me-R、E或4-氨基-lsn；

X9是G、N-Me-G、A、D、L、R或Aib；

X10是P、A、p、4-PhP或2-哌啶酸,

X11是M、D-Nle、Nle、N-Me-Nle、M(O)、A、F、Y、L、K、3-PyA或Cha；且

X13是C-末端，并且不存在或选自F、f、N-Me-F、Nal、D-Nal、3-Br-F、(S)-β-3-F、I、A、a、 K、Dap、H和E；

其中：

Nle是L-正亮氨酸；

D-hC是D-高半胱氨酸

hC是L-高半胱氨酸；

hF是L-高苯丙氨酸；

hK是L-赖氨酸；

Nal是L-萘丙氨酸；

Orn是鸟氨酸；

Aib是α-氨基异丁酸；

Dab是(S)-二氨基丁酸；

Dap是(S)-2,3-二氨基丙酸；

M(O)是甲硫氨酸砜；

Cha是(S)-β-环己基丙氨酸；

4-氨基-lsn是4-氨基哌啶-4-甲酸；

lsn是哌啶-4-甲酰；

pE是L-焦谷氨酸；

3-PyA是3-(3-吡啶基)-L-丙氨酸；

4-PhF是4-苯基-L-苯丙氨酸；

其中N-末端和C-末端任选与1、2、3或4个甘氨酸氨基酸一起形成环；且

或该多肽的酰胺、酯或盐；或基本上与其等价的多肽；和

b.延长半衰期的部分；且其中所述肽或多肽和延长半衰期的部分任选通过连接体共价 连接或融合。

2.根据权利要求1所述的生物缀合物或其多聚体，其中所述多肽具有下式:

X1为不存在、pE、R、Q或Isn；

X5是L或Cha；

X7是H、Aib、F、K

X8是K、F或4-氨基-lsn；

X9是G或Aib；

X11是Nle或Cha；

X13不存在或是F、f、K；

X6和X12独立地是选自C、c、hc、D-hc、K、D、Orn、Dab或E的天然的或非天然的氨基酸，其 中X6和X12的侧链通过共价键连接在一起形成二硫键或酰胺键；并且其中N-末端和C-末端 任选与1、2、3或4个甘氨酸氨基酸一起形成环；或该多肽的酰胺、酯或盐；或基本上与其等价 的多肽。

3.根据权利要求1或2所述的生物缀合物或其多聚体，其中：

X6和X12独立地选自K、Orn、Dab、E和D，且其中X6和X12的侧链一起形成酰胺键。