[发明专利]Zeste增强子同源物2的抑制剂

摘要

本发明涉及为Zeste增强子同源物2(EZH2)的抑制剂的新的式(I)化合物，涉及包含它们的药物组合物，制备它们的方法以及它们在治疗癌症的疗法中的用途。

主权项

式(I)化合物、或其药学上可接受的盐：其中：X为CH或N；L为(C₂‑C₈)亚烷基或(C₂‑C₈)亚烯基，其每个任选被羟基所取代，其中所述(C₂‑C₈)亚烷基或(C₂‑C₈)亚烯基中的任一亚甲基单元任选被‑O‑、‑NH‑或‑N(C₁‑C₄)烷基‑所代替；R¹为氢、卤素、(C₁‑C₆)烷基、(C₂‑C₆)烯基、(C₂‑C₆)炔基、卤代(C₁‑C₄)烷基、(C₃‑C₆)环烷基、(C₃‑C₆)环烷基(C₁‑C₆)烷基、(C₃‑C₆)环烷基(C₂‑C₆)烯基、(C₅‑C₆)环烯基、(C₅‑C₆)环烯基(C₁‑C₆)烷基、(C₅‑C₆)环烯基(C₂‑C₆)烯基、(C₆‑C₁₀)双环烷基、杂环烷基、杂环烷基(C₁‑C₆)烷基‑、杂环烷基(C₂‑C₆)烯基、苯基、苯基(C₁‑C₆)烷基、苯基(C₂‑C₆)烯基、杂芳基、杂芳基(C₁‑C₆)烷基、杂芳基(C₂‑C₆)烯基、氰基、‑C(O)R^a、‑CO₂R^a、‑C(O)NR^aR^b、‑C(O)NR^aNR^aR^b、‑SR^a、‑S(O)R^a、‑SO₂R^a、‑SO₂NR^aR^b、硝基、‑NR^aR^b、R^aR^bN(C₁‑C₄)烷基‑、‑NR^aC(O)R^b、‑NR^aC(O)NR^aR^b、‑NR^aC(O)OR^a、‑NR^aSO₂R^b、‑NR^aSO₂NR^aR^b、‑NR^aNR^aR^b、‑NR^aNR^aC(O)R^b、‑NR^aNR^aC(O)NR^aR^b、‑NR^aNR^aC(O)OR^a、‑OR^a、‑OC(O)R^a或‑OC(O)NR^aR^b，其中每个环烷基、环烯基、双环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：R^c‑(C₁‑C₆)烷基‑O‑、R^c‑(C₁‑C₆)烷基‑S‑、R^c‑(C₁‑C₆)烷基‑、(C₁‑C₄)烷基‑杂环烷基‑、卤素、(C₁‑C₆)烷基、(C₃‑C₆)环烷基、卤代(C₁‑C₆)烷基、氰基、‑C(O)R^a、‑CO₂R^a、‑C(O)NR^aR^b、‑SR^a、‑S(O)R^a、‑SO₂R^a、‑SO₂NR^aR^b、硝基、‑NR^aR^b、‑NR^aC(O)R^b、‑NR^aC(O)NR^aR^b、‑NR^aC(O)OR^a、‑NR^aSO₂R^b、‑NR^aSO₂NR^aR^b、‑OR^a、‑OC(O)R^a、‑OC(O)NR^aR^b、杂环烷基、苯基、杂芳基、苯基(C₁‑C₂)烷基或杂芳基(C₁‑C₂)烷基；R²为(C₄‑C₈)烷基、(C₁‑C₈)烷氧基、(C₄‑C₈)环烷基、(C₃‑C₈)环烷基氧基‑、杂环烷基、杂环烷基氧基‑、芳基、杂芳基或‑NR^aR^b，其中所述(C₄‑C₈)烷基、(C₃‑C₈)烷氧基、(C₄‑C₈)环烷基、(C₃‑C₈)环烷基氧基‑、杂环烷基、杂环烷基氧基‑、芳基或杂芳基任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：卤素、‑OR^a、‑NR^aR^b、‑NHCO₂R^a、硝基、(C₁‑C₃)烷基、R^aR^bN(C₁‑C₃)烷基‑、R^aO(C₁‑C₃)烷基‑、(C₃‑C₈)环烷基、氰基、‑CO₂R^a、‑C(O)NR^aR^b、‑SO₂NR^aR^b、芳基或杂芳基；R³选自：氢、卤素、(C₁‑C₆)烷基、(C₂‑C₆)烯基、(C₂‑C₆)炔基、(C₁‑C₄)烷氧基、‑B(OH)₂、(C₃‑C₆)环烷基、(C₃‑C₆)环烷基(C₁‑C₄)烷基‑、(C₆‑C₁₀)双环烷基、杂环烷基、杂环烷基(C₁‑C₄)烷基‑、苯基、苯基(C₁‑C₂)烷基、杂芳基、杂芳基(C₁‑C₂)烷基、氰基、‑C(O)R^a、‑CO₂R^a、‑C(O)NR^aR^b、‑C(O)NR^aNR^aR^b、‑SR^a、‑S(O)R^a、‑SO₂R^a、‑SO₂NR^aR^b、硝基、‑NR^aR^b、R^aR^bN(C₁‑C₄)烷基‑、‑NR^aC(O)R^b、‑NR^aC(O)NR^aR^b、‑NR^aC(O)OR^a、‑NR^aSO₂R^b、‑NR^aSO₂NR^aR^b、‑NR^aNR^aR^b、‑NR^aNR^aC(O)R^b、‑NR^aNR^aC(O)NR^aR^b、‑NR^aNR^aC(O)OR^a、‑OR^a、R^aO(C₁‑C₄)烷基‑、R^aO(C₃‑C₆)炔基‑、‑OC(O)R^a和‑OC(O)NR^aR^b，其中每个环烷基、双环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：R^c‑(C₁‑C₆)烷基‑O‑、R^c‑(C₁‑C₆)烷基‑S‑、R^c‑(C₁‑C₆)烷基‑、(C₁‑C₄)烷基‑杂环烷基‑、卤素、(C₁‑C₆)烷基、(C₃‑C₆)环烷基、卤代(C₁‑C₆)烷基、氰基、‑C(O)R^a、‑CO₂R^a、‑C(O)NR^aR^b、‑SR^a、‑S(O)R^a、‑SO₂R^a、‑SO₂NR^aR^b、硝基、‑NR^aR^b、‑NR^aC(O)R^b、‑NR^aC(O)NR^aR^b、‑NR^aC(O)OR^a、‑NR^aSO₂R^b、‑NR^aSO₂NR^aR^b、‑OR^a、‑OC(O)R^a、‑OC(O)NR^aR^b、杂环烷基、苯基、杂芳基、苯基(C₁‑C₂)烷基或杂芳基(C₁‑C₂)烷基；R⁴为氢、(C₁‑C₄)烷基或羟基(C₂‑C₄)烷基‑；每个R^c独立地为‑S(O)R^a、‑SO₂R^a、‑NR^aR^b、‑NR^aC(O)OR^a、‑NR^aSO₂R^b或‑CO₂R^a；和R^a和R^b各自独立地为氢、(C₁‑C₄)烷基、羟基(C₁‑C₄)烷基‑、(C₁‑C₄)烷氧基(C₁‑C₄)烷基‑、(C₃‑C₆)环烷基、(C₆‑C₁₀)双环烷基、杂环烷基、苯基、苯基(C₁‑C₂)烷基‑、杂芳基(C₁‑C₄)烷基‑或杂芳基，其中任何所述的环烷基、双环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：卤素、羟基、(C₁‑C₄)烷氧基、氨基、‑NH(C₁‑C₄)烷基、‑N((C₁‑C₄)烷基)₂、‑NH(卤代(C₁‑C₄)烷基)、‑N(卤代(C₁‑C₄)烷基)₂、‑N((C₁‑C₄)烷基)(卤代(C₁‑C₄)烷基)、(C₁‑C₄)烷基、卤代(C₁‑C₄)烷基、羟基(C₁‑C₄)烷基‑、(C₁‑C₄)烷氧基(C₁‑C₄)烷基‑、(C₃‑C₆)环烷基、(C₃‑C₆)环烷基(C₁‑C₄)烷基‑、任选被一个或两个卤素取代的杂环烷基、杂环烷基(C₁‑C₄)烷基‑、任选被(C₁‑C₄)烷基取代的杂芳基、任选被(C₁‑C₄)烷基取代的杂芳基(C₁‑C₄)烷基‑、(C₁‑C₄)烷氧基羰基(C₁‑C₄)烷基‑、‑CO₂H、‑CO₂(C₁‑C₄)烷基、‑CONH₂、‑CONH(C₁‑C₄)烷基、‑CON((C₁‑C₄)烷基)₂、‑SO₂(C₁‑C₄)烷基、‑SO₂NH₂、‑SO₂NH(C₁‑C₄)烷基或‑SO₂N((C₁‑C₄)烷基)₂；或者R^a和R^b与同它们相连的氮一起代表5‑或6‑元饱和或不饱和的环，其任选含有选自氧、氮和硫的另外的杂原子，其中所述环任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：(C₁‑C₄)烷基、卤代(C₁‑C₄)烷基、氨基、‑NH(C₁‑C₄)烷基、‑N((C₁‑C₄)烷基)₂、羟基、氧代基、(C₁‑C₄)烷氧基或(C₁‑C₄)烷氧基(C₁‑C₄)烷基‑，其中所述环任选与(C₃‑C₆)环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基环稠合；或者R^a和R^b与同它们相连的氮一起代表6‑至10‑元桥连的双环体系，其任选与(C₃‑C₆)环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基环稠合。