[发明专利]白纹黄单胞菌毒素衍生物、其用途以及合成

摘要

本发明涉及一种抗菌活性化合物，其特征在于通式(I)，X1‑BB‑D2‑BC‑D3‑BD‑D4‑BE‑X2(1)，其中X1、BB、BC、BD、BE和X2是结构单元，其中D1、D2、D3、D4或D5为连接物，这些连接物包括碳、硫、氮、磷和/或氧原子并且分别共价连接BA和BB、BB和BC、BC和BD、BD和BE以及BE和BF部分，并且其中特别地，结构单元BC包括一种氨基酸衍生物。本发明进一步涉及所述化合物用于在治疗疾病的方法中使用，特别地用于在治疗细菌感染的方法中使用。

主权项

一种化合物，其特征在于通式(23)，a.其中X1是BA‑D1‑，其中BA选自其中R2和R3在适用的情况下是彼此独立地选自‑H、‑F、‑CN、取代的或未取代的C1‑C3烷基、取代的或未取代的C1‑C3烷氧基或C1‑C3卤代烷基，其中E是‑取代的或未取代的C1‑C16烷基、取代的或未取代的C1‑C16烷氧基、取代的或未取代的C1‑C16羧基、取代的或未取代的C2‑C16烯基、取代的或未取代的C2‑C16炔基、或C1‑C16卤代烷基、取代的或未取代的C3‑C10环烷基、或取代的或未取代的C3‑C10卤代环烷基，‑取代的或未取代的C3‑C10环烷基或取代的或未取代的C3‑C10卤代环烷基，‑取代的或未取代的C3‑C10杂环或取代的或未取代的C3‑C10卤代杂环，‑取代的或未取代的C5‑C10杂芳基，或者E是‑其中R1n的n是0、1、2、3、4或5，并且‑其中每个R1独立于任何其他R1，选自‑‑OH、‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑CCH、‑CN、‑N3、‑OCH3、‑OCF3、‑NH2、‑NHCH3、‑N(CH3)2、‑CH3、‑CH2‑CH3、‑CF3、‑OCONH2或‑NO2，‑‑B(ORa)(ORb)、‑(CH2)m‑Ra、‑(CH2)m‑ORa、‑(CH2)m‑C(＝O)Ra、‑(CH2)m‑C(＝O)ORa、‑(CH2)m‑OC(＝O)Ra、‑(CH2)m‑OC(＝O)ORa、‑(CH2)m‑OC(＝O)NRaRb、‑(CH2)m‑C(＝O)NRaRb、‑(CH2)m‑C(＝O)NRaRb、‑(CH2)m‑C(＝O)NRb(ORa)、‑(CH2)m‑C(＝S)Ra、‑(CH2)m‑C(＝S)ORa、‑(CH2)m‑OC(＝S)Ra、‑(CH2)m‑OC(＝S)ORa、‑(CH2)m‑OC(＝S)NRaRb、‑(CH2)m‑C(＝S)NRaRb、‑(CH2)m‑SRa、‑(CH2)m‑S(＝O)Ra、‑(CH2)m‑S(O2)Ra、‑(CH2)m‑S(O2)ORa、‑(CH2)m‑OS(O2)Ra、‑(CH2)m‑OS(O2)ORa、‑(CH2)m‑NRaRb、‑(CH2)m‑NRcC(＝O)Ra、‑(CH2)m‑NRcC(＝O)NRaRb、‑(CH2)m‑NRcC(＝O)ORa、‑(CH2)m‑NRcC(＝S)Ra、‑(CH2)m‑NRcC(＝S)NRaRb、‑(CH2)m‑NRcC(＝S)ORa、‑(CH2)m‑NRcS(O2)Ra、‑(CH2)m‑P(＝O)(ORb)(ORa)、‑(CH2)m‑P(＝O)(ORb)(Ra)或‑(CH2)m‑S(O2)NRbRa、‑(CH2)m‑O‑C(＝O)‑(M)‑C(＝O)OH、‑(CH2)m‑O‑C(＝O)‑(M)‑C(＝O)ORa、‑(CH2)m‑O‑C(＝O)‑(M)‑Ra、‑(CH2)m‑O‑(CH2)q‑P(＝O)(Rba)(Raa)、‑(CH2)m‑C(＝O)O‑(CH2)q‑P(＝O)(Rba)(Raa)、‑(CH2)m‑C(＝O)O‑(CH2)q‑S(O2)OH或‑(CH2)m‑C(＝O)O‑(CH2)q‑S(O2)ORa，其中Raa彼此独立地选自‑Ra或‑ORa，其中Rba彼此独立地选自–Rb或–ORb，其中M是取代的或未取代的C1‑C8烷基，其中m选自0、1或2，其中q选自0、1或2，其中每个Ra、Rb或Rc在适用的情况下是彼此独立地选自‑氢、‑CN，‑取代的或未取代的C1‑C16烷基、取代的或未取代的C1‑C16烷氧基、取代的或未取代的C1‑C16羧基、取代的或未取代的C2‑C16烯基、取代的或未取代的C2‑C16炔基、或C1‑C16卤代烷基，取代的或未取代的C3‑C10环烷基、或取代的或未取代的C3‑C10卤代环烷基，‑取代的或未取代的C3‑C10环烷基或取代的或未取代的C3‑C10卤代环烷基，‑取代的或未取代的C3‑C10杂环或取代的或未取代的C3‑C10卤代杂环，‑取代的或未取代的C5‑C10杂芳基，‑取代的或未取代的C6‑C10芳基；b.其中BC选自其中Y选自‑CN、‑C(＝O)OH、‑C(＝O)OCH3、‑C(＝O)OCH2CH3、‑C(＝O)NHCH3、‑C(＝O)NHCH2CH3、‑C(＝O)N(CH3)2、‑C(＝O)N(CH2CH3)2、‑C(＝O)N(CH3)(CH2CH3)、‑CF3或‑C(＝O)NH2，并且其中Z选自‑H、‑OH、‑CH3、‑CH2CH3、‑CCH、‑OCH3、‑NH2、‑NHCH3、‑N(CH3)2、‑N(CH3)3+；c.其中每个R8是‑H，或在适用的情况下，其中每个R8彼此独立地选自‑H、‑CH3、‑CH2CH3；d.其中R10n的n是1或2，并且其中每个R10独立于任何其它R10，选自‑‑OH、‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑CCH、‑CN、‑N3、‑OCH3、‑OCF3、‑NH2、‑NHCH3、‑N(CH3)2、‑CH3、‑CH2‑CH3、‑CF3或‑NO2，e.其中R11n的n是1或2，其中每个R11独立于任何其它R11，选自‑OH、‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑CCH、‑CN、‑N3、‑OCH3、‑OCF3、‑NH2、‑NHCH3、‑N(CH3)2、‑CH3、‑CH2CH3、‑CH2OCH3、‑CHCH2、‑CF3或‑NO2，f.其中T选自‑‑OH、‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑CCH、‑CN、‑N3、‑OCH3、‑OCF3、‑NH2、‑NHCH3、‑N(CH3)2、‑CH3、‑CH2‑CH3、‑CF3或‑NO2，‑‑(CH2)m‑C(＝O)ORa、‑(CH2)m‑S(O2)ORa，‑其中m选自0、1或2，其中Ra在适用的情况下是彼此独立地选自‑氢，‑取代的或未取代的C1‑C16烷基、取代的或未取代的C2‑C16烯基、取代的或未取代的C2‑C16炔基、或C1‑C16卤代烷基，或‑取代的或未取代的C3‑C10环烷基或取代的或未取代的C3‑C10卤代环烷基，g.其中每个D1、D4和D5彼此独立地选自以下：‑其中每个R8是‑H，或在适用的情况下，其中每个R8彼此独立地选自‑H、‑CH3、‑CH2CH3，‑其中V是O；h.其中通式(2a)的化合物被排除：其中R1是H或CO(NH2)，R2’是CO(NH2)或CN，R3’是H或OCH3，其中“取代基”选自卤素、氧、氮、硫、羟基、四唑(CN4H2)、叠氮基(‑N3)、硝基(‑NO2)、氰基(‑CN)、异氰基(‑NC)、氰酸基(‑OCN)、异氰酸基(‑NCO)、氰硫基(‑SCN)；异硫代‑氰酸基(‑NCS)；以及氟化基团‑CH2CF3、‑CHFCF3、‑CF2CF3、‑CHF2、‑CH2F、‑CF3、‑OCF3、‑SCF3、‑SOCF3或‑SO2CF3。