[发明专利]一种立体选择性的合成降血脂药物依折麦布的方法

摘要

本发明提供一种立体选择性的合成降血脂药物依折麦布（I）的方法，包括如下步骤：a）对氟苯甲酰基丁酸（II）与手性辅基（III）反应得到式（IV）的酮；b）在手性催化剂存在下式（IV）的酮还原为手性醇（V）；c）手性醇（V）和硅烷基保护剂反应，得到被保护的化合物（VI），然后化合物（VI）与亚胺（VII）加成并脱除保护基，得到化合物（VIII）及其非对映体（IX），经合适的溶剂重结晶得到光学纯的化合物（VIII）；d）用酰化试剂保护化合物（VIII）得到化合物（X），再用氟离子催化剂将式（X）的酰胺环化，得到式（XI）的被保护的内酰胺；然后除去保护基得到依折麦布（I）。

主权项

一种立体选择性的合成降血脂药物依折麦布（I）的方法，包括如下步骤：a)对氟苯甲酰基丁酸（II）与手性辅基（III）反应得到酮（IV），反应式如下：其中X为‑O‑、‑S‑或‑N(C₁～C₆烷基）；Y为＝O或＝S；而R₁是C₁～C₆烷基、苯基、萘基、取代的苯基、取代的萘基、C₁～C₆烷氧基羰基或苄基，其中在苯基或萘基上的取代基是1～3个选自C₁～C₆烷基、苯基和苄基的取代基；b)在手性催化剂存在下将酮（IV）用还原剂还原为手性醇（V），反应式如下：c)手性醇（V）和硅烷基保护剂反应，得到醇羟基被保护的化合物（VI），然后将化合物（VI）与亚胺（VII）加成并脱除保护基，得到化合物（VIII）及其非对映体（IX），经溶剂重结晶得到光学纯的化合物（VIII），反应式如下：其中，硅烷基保护剂的用量为1.0～1.5摩尔当量，化合物（VI）与亚胺（VII）加成的温度为零下50℃～0℃，重结晶的溶剂为选自酯类溶剂、芳香烃及饱和烷烃中的一种或其任意两种或三种混合物，Pg为三烷基硅烷基保护基，烷基相同或者不同；d)用酰化试剂保护化合物（VIII）得到化合物（X），再用氟离子催化剂将式（X）的被保护的β‑取代的氨基进行酰胺环化，得到被保护的内酰胺（XI）；然后除去酰基保护基得到依折麦布（I）；其中，R₂是C₁～C₆烷基、苯基、萘基、取代的苯基、取代的萘基、C₁～C₆烷氧基羰基或苄基，其中在苯基或萘基上的取代基是1～3个选自C₁～C₆烷基、苯基和苄基的取代基；氟离子催化剂是四烷基氟化铵或其结晶水合物。