[发明专利]一种立体选择性的合成降血脂药物依折麦布的方法

说明书

技术领域

本发明涉及降血脂药物依折麦布的合成方法，具体涉及一种立体选择性的合成降血脂药物依折麦布（I）的方法。

背景技术

美国专利US5767115首次报道了依折麦布的合成方法。中国专利CN1329592报道了一种更为方便的立体选择性的合成方法，步骤如下式所示：

在步骤（c）中，用一种合适的羟基保护基如甲硅烷基保护基把手性醇和亚胺的羟基都保护起来，把醇（1当量）和亚胺（优选1～3当量）加入无水溶剂例如二氯甲烷中，将反应混合物冷却到零下10℃～零下15℃，加入一种叔胺碱例如DIPEA（优选2～4当量），加入足够量的既与醇反应又与亚胺反应的甲硅烷基化试剂（例如2～4当量）。甲硅烷基化完成后，醇和亚胺在零下20℃～零下35℃与至少1当量的路易斯酸例如TiC1₄在叔胺碱（优选1～3当量）例如DIPEA存在下反应2～4小时，使醇和亚胺缩合，通过用一种酸例如冰乙酸处理，然后用酒石酸水溶液处理来淬灭反应，使用常规方法萃取所得的产物，并且使其结晶。该步的收率为65%，但没有报道产物的光学纯度。

该步骤是整个路线的关键步骤，其立体选择性的优劣直接影响到产品的收率和质量。大部分文献报道这一步骤中亚胺的酚羟基均被保护起来，保护剂有硅烷基、苄基和乙酰基等。保护基的改变对该加成反应的立体选择性有很大影响。为提高本步骤的立体选择性及收率，本发明对亚胺的酚羟基是否需要保护做了进一步考察。

发明内容

本发明的目的是提供一种立体选择性的合成降血脂药物依折麦布（I）的方法，通过该合成方法可以提高中间体（VIII）的化学纯度和光学纯度，有利于提高后续步骤的收率和纯度，是一种简便的、适于工业化生产的立体选择性的合成降血脂药物依折麦布（I）的制备方法。

为了达到以上目的，本发明的技术方案如下：

一种立体选择性的合成降血脂药物依折麦布（I）的方法，

包括如下步骤：

a)对氟苯甲酰基丁酸（II）与手性辅基（III）反应得到酮（IV）；

其中，X为-O-、-S-或-N(C₁～C₆烷基）；Y为＝O或＝S；而R₁是C₁～C₆烷基、苯基、萘基、取代的苯基、取代的萘基、C₁～C₆烷氧基羰基或苄基，其中在苯基或萘基上的取代基是1～3个选自C₁～C₆烷基、苯基和苄基的取代基；

b)在手性催化剂存在下将酮（IV）还原为手性醇（V）；

c)使手性醇（V）和硅烷基保护剂反应，得到醇羟基被保护的化合物（VI），然后将化合物（VI）与亚胺（VII）加成并脱除保护基，得到化合物（VIII）及其非对映体（IX），经溶剂重结晶得到光学纯的化合物（VIII）；

其中，硅烷基保护剂的用量为1.0～1.5摩尔当量，化合物（VI）与亚胺（VII）加成的温度为零下50℃～0℃，重结晶的溶剂为选自酯类溶剂、芳香烃及饱和烷烃中的一种或其任意两种或三种混合物，Pg为三烷基硅烷基保护基，烷基相同或者不同；

d)用酰化试剂保护化合物（VIII）得到化合物（X），再用氟离子催化剂将式（X）的被保护的β-取代的氨基进行酰胺环化，得到被保护的内酰胺（XI）；然后除去酰基保护基得到依折麦布（I）；

其中，R₂是C₁～C₆烷基、苯基、萘基、取代的苯基、取代的萘基、C₁～C₆烷氧基羰基或苄基，其中在苯基或萘基上的取代基是1～3个选自C₁～C₆烷基、苯基和苄基的取代基；氟离子催化剂是四烷基氟化铵或其结晶水合物。

优选地，所述步骤a）的手性辅基（III）为（S）-4-苯基-2-噁唑烷酮或（S）-4-苄基-2-噁唑烷酮。

优选地，所述步骤b）的手性催化剂为（R）-2-甲基-CBS-噁唑硼烷，还原剂为硼烷及其醚类复合物。