[发明专利]杂环构建的三肽环氧酮类化合物及制备和应用

摘要

本发明提供一种杂环构建的三肽环氧酮类化合物，以Carfilzomib为先导化合物，经缩合、酸性条件下脱去Boc保护基、碱性条件下反应得氨基酸甲酯异氰酸酯、水解、在缩合剂作用下获得。本发明是小分子短肽类蛋白酶体抑制剂。本发明化合物具有极强的蛋白酶体抑制活性及细胞增殖抑制活性，是有前景的蛋白酶体抑制剂，为癌症治疗药物的研究提供了新的思路。本发明化合物的合成所需原料易得，路线设计合理，反应条件温和，各步产率高，操作简便，适合工业化生产。具有下述式I的结构通式：。

主权项

一种杂环构建的三肽环氧酮类化合物，具有下述结构通式I：其中：R₁，R₂，R₃各自独立选自H、C_1‑6烷基‑D、卤代的C_1‑6烷基‑D、C_1‑6羟基烷基、C_1‑6巯基烷基、C_1‑6烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；其中：D为N(R_a)(R_b)或缺失，R_a,R_b各自独立选自H、OH、C_1‑6烷基、卤代的C_1‑6烷基或N末端保护基；R₄，R₅各自独立选自H、OH、C_1‑6烷基、卤代的C_1‑6烷基或芳烷基；R₆选自H，C_1‑6烷基，卤代的C_1‑6烷基，C_1‑6羟基烷基，C_1‑6烷氧基，卤代的C_1‑6烷氧基，C(O)O‑C_1‑6烷基，C(O)NH‑C_1‑6烷基，芳烷基；X为O、S、NH、N‑C_1‑6烷基或N‑卤代的C_1‑6烷基；L为或者缺失，其中R选自H、C_1‑6烷基或卤代的C_1‑6烷基；环A选自5～7元的饱和脂肪杂环、不饱和杂环、或者有取代的5～7元的饱和脂肪杂环、不饱和杂环，所述的杂环包含0～3个选自O 、N和S的杂原子并任选地被R₈、R₉和B₁基团取代；R₈，R₉分别独立选自H、OH，C_1‑6烷基，C_1‑6烷氧基，C_1‑6羟基烷基，C_1‑6巯基烷基，C_1‑6烷基‑D，芳基，杂环芳基，环烷基和杂环基，这些基团可以被卤素、硝基、氨基、CN、C_1‑6烷基、卤代的C_1‑6烷基，C_1‑6烷氧基或卤代的C_1‑6烷氧基取代，每个基团可与一个或多个芳基或杂环芳基稠合，或与一个或多个饱和或部分不饱和环烷基或杂环稠合；B₁和B₂相同或不同，分别独立选自O、S、N(R_c)、C(R_d)(R_e)或缺失，其中R_c、R_d和R_e分别独立选自H、C_1‑6烷基、卤代的C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、卤代的C_1‑6烷氧基，R_c、R_d和R_e相同或不同；B选自或者是缺失，其中R_f选自H、C_1‑6烷基或卤代的C_1‑6烷基；R₇选自H、C_1‑6烷基、C_1‑6烯基、C_1‑6炔基、碳环基、杂环基、芳基、C_1‑6芳烷基、杂芳基、C_1‑6杂芳烷基、R_g‑ZEZ‑C_1‑8烷基、R_g‑ZEZ‑C_1‑8烷基‑ZEZ‑C_1‑8烷基、杂环基‑MZEZ‑C_1‑8烷基、(R_g)₂N‑C_1‑8烷基、杂环基‑M或碳环基‑M‑，这些基团可以被卤素、硝基、氨基、CN、C_1‑6烷基、卤代的C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基或卤代的C_1‑6烷氧基取代，其中，E当旁边出现Z时任选为共价键，M缺失或为C_1‑12烷基，Z当旁边出现E时任选为共价键。