[发明专利]作为PDE4抑制剂的苯乙基吡啶衍生物

摘要

本发明涉及同时为磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂和毒蕈碱M3受体拮抗剂的新化合物、制备这样的化合物的方法、包含它们的组合物及其治疗用途。

主权项

式(I)的化合物，其中：R₁和R₂不同或相同且独立地选自：‑H；‑(C₃‑C₇)环烷基羰基；‑(C₁‑C₆)烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C₃‑C₇)环烷基或(C₅‑C₇)环烯基；‑(C₁‑C₆)卤代烷基；‑(C₃‑C₇)环烷基；‑(C₅‑C₇)环烯基；‑(C₂‑C₆)烯基；和‑(C₂‑C₆)炔基；或R₁和R₂与互连的原子一起形成与苯基部分稠合的式(r)的2,2‑二氟‑1,3‑二氧戊环环，所述苯基部分具有基团‑OR₁和‑OR₂,其中星号表示与这样的苯环共有的碳原子：R₃选自：CN、NO₂、CF₃和卤原子；k是0或1‑3的整数；A是饱和和单环(C₃‑C₇)亚杂环烷基；W选自：‑[1]‑(CH₂)_sC(O)‑[2]，其中s是0或1；‑[1]‑C(O)(CH₂)_j[2]，其中j是1或2；‑[1]‑SO₂(CH₂)_t‑[2]，其中t是0,1或2；‑[1]‑(CH₂)_ySO₂‑[2]，其中y是1或2；‑[1](CH₂)_f‑[2]，其中f是1或2；和‑[1]C(O)(CH₂)₂SO₂‑[2]；其中[1]和[2]表示基团W分别与环A和苯基部分的连接点；R₄是氢或选自：卤素、(C₁‑C₄)烷基、(C₁‑C₄)烷氧基、(C₁‑C₄)卤代烷基、羟基、‑SO₂NR₅R₆、‑CN和‑NR₇SO₂R₈，且其中(C₁‑C₄)烷基和(C₁‑C₄)烷氧基任选地被一个(C₃‑C₇)环烷基取代；R₅是氢或(C₁‑C₆)烷基；R₆是氢或(C₁‑C₆)烷基；R₇是氢或(C₁‑C₆)烷基；R₈是氢或(C₁‑C₆)烷基；m是1‑3的整数；B选自：‑式(a)的基团，其中星号表示基团B与苯环的连接点：其中p是0或1；q是0或1；R₉选自：卤素、(C₁‑C₄)烷基、(C₁‑C₄)烷氧基、(C₁‑C₄)卤代烷基、羟基、‑SO₂NR₁₀R₁₁、‑CN和‑NR₁₂SO₂R₁₃，且其中(C₁‑C₄)烷基和(C₁‑C₄)烷氧基任选地被一个(C₃‑C₇)环烷基取代；R₁₀是氢或(C₁‑C₆)烷基；R₁₁是氢或(C₁‑C₆)烷基；R₁₂是氢或(C₁‑C₆)烷基；R₁₃是氢或(C₁‑C₆)烷基；n是1‑3的整数；E是含氮的基团，其选自：为‑(CH₂)_g‑NR₁₄R₁₅的基团(c)，其中g是1‑4的整数，且R₁₄和R₁₅独立地为氢或(C₁‑C₄)烷基；和为饱和单环或二环或三环杂环环系的基团(d)，其任选地被一个或两个基团R₁₆取代，所述基团R₁₆在每次出现时独立地为(C₁‑C₄)烷基或苄基；‑式(b)的基团，其中星号表示基团B与苯环的连接点：其中R₁₇选自氢、(C₁‑C₄)烷基和‑SO₂(C₁‑C₄)烷基；R₁₈选自芳基和5‑11元杂芳基，其中这样的芳基或杂芳基任选地被1‑3个基团R₁₉取代；R₁₉在每次出现时独立地选自：卤素、(C₁‑C₄)卤代烷基、羟基、‑SO₂NR₂₀R₂₁、‑CN、‑NR₂₂SO₂R₂₃、(C₁‑C₄)烷基和(C₁‑C₄)烷氧基，其中基团(C₁‑C₄)烷基或(C₁‑C₄)烷氧基被一个(C₃‑C₇)环烷基取代，且其中R₂₀是氢或(C₁‑C₆)烷基；R₂₁是氢或(C₁‑C₆)烷基；R₂₂是氢或(C₁‑C₆)烷基；R₂₃是氢或(C₁‑C₆)烷基；Z是选自如下的双基团：价键、‑(CH₂)‑、‑(CH₂)₂‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O₂)‑、‑C(O)‑和基团[5]‑(C₁‑C₄)烷基OC(O)‑[6]，其中[5]和[6]分别表示基团Z与苯环和氮原子的连接点；且E是如上述所定义的基团；其吡啶环上的N‑氧化物及其药学上可接受的盐或溶剂合物。