[发明专利]一种福多司坦氧化杂质及其制备方法

摘要

本发明涉及一种福多司坦氧化杂质(R)‑2‑氨基‑3‑(3‑羟丙基磺酰基)丙酸(式I)及其制备方法。多司坦(式II)的药理活性源于结构中封闭的巯基，在体内代谢为游离的巯基衍生物而发挥作用。一旦硫原子被氧化，体内便无法正常代谢获得药理活性。因此杂质(式I)的存在严重影响福多司坦的药物质量和用药安全，需要进行重点控制。其具体结构如下。

主权项

式1 所述(R)‑2‑ 氨基‑3‑(3‑ 羟丙基磺酰基) 丙酸的制备方法，其特征在于，第一步将式II 的福多司坦和碱溶于水和醇的混合溶剂中，加入氨基保护试剂，室温反应，用调酸剂调节pH 在1‑2 范围，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得到式III 化合物；第二步将式III 化合物溶于醇，用碱液调节pH 到7，旋转蒸发掉溶剂真空干燥，干燥后溶于DMF，加入苄基化试剂，室温反应，用水稀释，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到式IV 化合物；第三步将式IV 化合物溶于醇中，冰浴下缓慢滴加氧化剂的水溶液，TLC 监控反应结束，减压浓缩，加水溶解，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后得到式V 化合物；第四步将式V 化合物溶于四氢呋喃中，通入氯化氢使pH 小于1，室温搅拌，减压除去溶剂，倒入乙酸乙酯中，过滤，水溶解后用碱调pH 至碱性，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得到式VI 化合物；第五步将式VI 化合物溶入醇中，加入催化剂，氮气、氢气连续置换后密封，室温反应，用氮气置换后过滤；滤饼加水搅拌，过滤，滤液浓缩得到目标式I 化合物的粗品，再用水和醇的混合溶剂精制；