[发明专利]一种福多司坦氧化杂质及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种福多司坦氧化杂质(R)-2-氨基-3-(3-羟丙基磺酰基)丙酸(式I)及其制备方法。其具体结构如下： 

背景技术：

福多司坦(Fudosteine)(式II)是一类半胱氨酸衍生物，由日本三菱Welfide公司和SSP公司研制，对咳嗽、慢性支气管炎、支气管扩张症、尘肺病、肺气肿、非定型抗酸菌症等疾患均有很强的祛痰效果；具有药效强，副作用小，适应症广等优点，逐渐成为慢性呼吸系统疾病祛痰的首选用药。其化学名称为(R)-2-氨基-3-(3-羟丙基硫代)丙酸，具体结构如下： 

有关物质的存在直接关系到药品的质量和安全性，对其进行合成鉴定对产品最终的质量控制有着重要的意义。当前，福多司坦有关物质的研究主要集中在其右旋异构体和L-胱氨酸上，而对于其氧化杂质(式I)则未见报道。 

福多司坦(式II)的药理活性源于结构中封闭的巯基，在体内代谢为游离的巯基衍生物而发挥作用。一旦硫原子被氧化，体内便无法正常代谢获得药理活性。因此杂质(式I)的存在严重影响福多司坦的药物质量和用药安全，需要进行重点控制。同时，杂质(式I)的结构与福多司坦类似，溶于水，几乎不溶于有机溶剂，普通制备方法难以获得高纯度的杂质(式I)作为对照品。 

发明内容：

本发明的目的是提供一种福多司坦氧化杂质(R)-2-氨基-3-(3-羟丙基磺酰基)丙酸(式I)。其具体结构如下： 

本发明的另一目的是提供一种福多司坦氧化杂质(R)-2-氨基-3-(3-羟丙基磺酰基)丙酸(I)的制备方法。 

本发明反应路线如下： 

本发明所述福多司坦氧化杂质的制备方法，包括如下步骤： 

第一步将福多司坦(式II)用氨基保护基团保护，得到化合物(式III)。 

本步骤具体操作为：将福多司坦(式II)和碱溶于水和醇的混合溶剂中，加入氨基保护试剂，室温反应过夜。用调酸剂调节pH在1-2范围，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得到化合物(式III)。 

本步骤中所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种；醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种；氨基保护试剂选自苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、甲氧羰基中的一种；调酸剂选自盐酸、硫酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾、磷酸氢钠中的一种。 

本步骤中，碱优选为氢氧化钠；醇优选为叔丁醇；水和醇的体积比优选为1：0.4；氨基保护基优选为苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)，更优选为叔丁氧羰基(Boc)。 

第二步化合物(式III)与苄基化试剂反应，得到化合物(式IV)。 

本步骤的一般操作为：将化合物(III)溶于醇，用碱液调节pH到7，旋转蒸发掉溶剂后真空干燥，干燥后溶于DMF，加入苄基化试剂，室温反应5h。用水稀释，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到化合物(式IV)。 

本步骤中所用醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、 碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种；苄基化试剂选择苄基溴、苄基氯中的一种。 

本步骤中，醇优选为甲醇；碱优选为碳酸氢钾；苄基化试剂优选为苄基溴。 

第三步化合物(式IV)经氧化试剂氧化，得到化合物(式V)。 

本步骤的一般操作为：将化合物(式IV)溶于醇中，冰浴下缓慢滴加氧化剂的水溶液，过夜反应，TLC监控反应结束。减压浓缩，加水溶解，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后得到化合物(式V)。 

本步骤中所用醇选择甲醇、乙醇；氧化剂选自高锰酸盐、过硼酸钠、双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过硫酸氢钾、氧化铬等常规氧化剂。 

本步骤中所用醇优选为甲醇；氧化剂优选为过硫酸氢钾。 

第四步化合物(式V)在酸性条件下去保护，得到化合物(式VI)。 

本步骤的一般操作为：将化合物(式V)溶于四氢呋喃中，通入氯化氢使pH小于1，室温搅拌过夜。减压除去溶剂，倒入乙酸乙酯中析出大量固体，过滤得其盐酸盐。水溶解后用碱调pH至碱性，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得到化合物(式VI)。 

本步骤中通入的氯化氢可以为氯化氢气体，也可以为氯化氢的相关溶液，例如盐酸乙醇、盐酸乙酸乙酯等；调节pH范围为7～12。 

本步骤中通入氯化氢优选为盐酸乙醇；pH范围优选为7～8。