[发明专利]一种肝靶向温敏微球及其制备方法

摘要

本发明公开了一种肝靶向温敏微球及其制备方法，属于功能高分子材料领域，特别涉及药物缓释及靶向给药材料及其制备方法，该材料温度响应范围为25℃-37℃，微球粒径在500nm左右，可由下述方法制得：将甘草次酸(GA)经乙二胺、丙烯酸(AAc)改性生成乙烯基单体；以过硫酸铵(APS)为引发剂，N，N-亚甲基双丙烯酰胺(MBA)为交联剂，通过半连续无皂乳液聚合法，制备肝靶向性温敏微球。本发明所述制备方法工艺流程简单，实验条件温和，不需要特殊设备，投资成本低，具有良好的可操作性，且所用试剂均为常规试剂，反应残余物容易去除，便于工业化实施。

主权项

一种肝靶向温敏微球及其制备方法，其特征在于所述肝靶向温敏微球具有药物控释作用和肝细胞靶向性，温度响应范围为25℃～37℃，粒径在500nm左右，可实现抗癌药物的智能释放及靶向给药，所述肝靶向性温敏微球可由下述方法制得：(1)甘草次酸氨基化改性将甘草次酸(GA)溶于四氢呋喃(THF)，冷却至‑10℃，加入1～3g DCC，搅拌30min，加入N‑羟基丁二酰亚胺(SuOH)，GA与SuOH的质量比为3～5：1g，溶液浓度为0.1～0.5g/mL，在‑10℃下继续搅拌2～4h，然后在不高于20℃的室温下搅拌15～20h，滤去二环己基脲(白色固体)，将所得溶液倾入体积为3倍的无水乙醚中，静置过夜，得到白色沉淀，过滤，用无水乙醚洗涤，真空干燥，得白色粉末状甘草次酸琥珀酰亚胺活性酯(GSE)，将GSE溶于DMF，溶液浓度为0.05～0.1g／mL，用恒压滴液漏斗缓慢滴加到乙二胺(EDA)中，GSE与EDA摩尔比为1：20～40mol，混合液在50℃～80℃下反应20～30h后，减压蒸馏至无馏分流出，将浓缩液滴加到蒸馏水中，有白色沉淀产生，过滤，用蒸馏水洗涤多次，以除去DMF和EDA，冷冻干燥，得白色粉末状甘草次酸胺类衍生物(GA‑NH2)；(2)甘草次酸乙烯基单体(GAA)的合成将GA‑NH2溶于DMF中，溶液浓度为0.1～0.5g／mL，加入AAc，GA‑NH2与AAc质量比为4～6：1g，用氮气保护，再加入0.01～0.03g sulfo‑NHS活化剂和0.05～0.1g EDC缩合剂，室温下反应20～30h，过滤，将反应后的混合物中白色沉淀脲滤去，在搅拌下把滤液滴加到蒸馏水中，静置过夜，出现白色沉淀，过滤，干燥，得到白色粉末状乙烯基甘草次酸单体(GAA)；(3)肝靶向性温敏微球的制备称取0～0.5g GAA单体溶解于5ml无水乙醇，0.5～1.0gNIPAAm和0.1～0.2g MBA溶解于75ml二次蒸馏水中，另取75ml二次蒸馏水，将0.01～0.03gAPS溶解，将溶解有GAA单体的乙醇溶液加入三口烧瓶中，电磁搅拌，温度控制在25℃，然后依次加入10％体积的APS水溶液(约7.5ml)和10％体积的(NIPAAm和MBA混合溶液，约7.5ml)，全程氮气除氧，在10～30min内将温度升至60～80℃，再用两个滴液漏斗，同步将两种剩余溶液缓慢滴加入三口烧瓶，1～3h内滴加完，反应2～5h，停止通氮气，保温1～5h后，倒入烧杯中，超声20min，静置，12000r／min转速下离心30min，除去上清液，加入纯水，再次超声分离，再次离心，循环3次后将纯化好的微凝胶转移入玻璃培养皿，放置于冷冻干燥机得微凝胶粉末。