[发明专利]一种肝靶向温敏微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种功能高分子材料技术，特别涉及一种肝靶向温敏微球及其制备方法。

背景技术

肝脏是人体最大的实体器官，对维持生命和内环境的稳定起着举足轻重的作用。然而，肝癌、急性肝衰竭等疾病严重危胁人类的健康，我国更是世界上肝病的高发区，每年因肝病死亡的人数超过10万，发病率占全球的50％以上。因此，肝脏疾病的治疗成为目前医药卫生领域的重中之重。肝脏疾病药物治疗手段主要是使药物分子到达病变部位，杀灭致病病毒，修复受损组织，但传统的化疗方式，化疗药物无选择性，在杀伤癌细胞的同时会杀死周围非病患细胞，并且半衰期短，易与血浆蛋白接触而失活，易受生物屏障作用较难进入实体瘤，从而导致药效降低，治疗效果毒副作用太大。靶向给药是将治疗药物与靶向载体相结合，在载体的导向下把药物运送到靶器官或靶细胞，使药物有选择地集中于人体的病变部位，减少用药剂量和给药次数，降低毒副作用，提高疗效【Hana K.，E.，Karel U..European Journal of Pharmaceutical Science，2009，37：405】。甘草次酸(GA)存在于甘草的根、茎部，无毒，资源丰富，在传统中药处方中应用极其广泛，研究表明，肝实质细胞膜表面还存在GA的受体，GA与肝细胞的结合位点具有高度特异性、饱和性和蛋白质性质，脂质体经GA修饰后具有良好的趋肝性和肝细胞靶向性，可在肝脏高度蓄积，广泛应用于肝脏疾病的治疗和肝脏保护中【Zhang J.，Zhang Q.，Chen X.，et al..Glycoconjugate Journal，2003，19：423】。Tian等研究了99mTc标记的甘草次酸-聚乙二醇／壳聚糖复合纳米粒在大鼠体内的分布行为，研究结果表明，该纳米粒子在肝脏高度富集，并且包封治疗药物后所得的给药系统能有效抑制荷瘤裸鼠的肝癌生长【Tian Q.，Zhang C N.，et al..Biomaterial，2010，31：4748】；Mao等以乙醇注入法制备了表面修饰有GA的脂质体纳米粒，大鼠肝脏内吞实验表明对该纳米粒子的摄取量显著提高【Mao S J.，Bi Y Q.，et a1..Pharmazie，2007，62：614】。

肝病药物疗法过程中的传统给药方法，受药体系内药物浓度忽高忽低，不易控制，毒副作用大，药物半衰期短，作用率低，而如果将治疗药物包封于天然或合成高分子材料内，形成药物控释系统，则可以控制药物在体内的释放速率，使药物在较长时间内以恒定的浓度释放，可提高药物利用率，减小毒副作用和用药次数。纳米粒子由于其独特的小尺寸效应，可有效消除特殊生物屏障对药物作用的限制，在药剂学领域也得到广泛应用。如Cho等合成了聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯嵌段共聚物，形成150nm胶束，考察了该胶束对阿霉素的包封和释放行为，结果表明具有明显缓释效应【Jeong Y I.，Cho K O.，et a1..Intemational Journal of Pharmaceutics，2009，365：150】。温敏性聚异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)，由于其独特的温度响应性，在生物大分子的分离浓缩、酶的包埋以及药物控释系统的应用越来越受到人们的关注。PNIPAAm分子内存在亲水基团(酰胺基)和疏水基团(异丙基)，其水溶液的较低临界溶解温度(LCST)为32℃，当温度低于32℃时，PNIPAAm分子链呈伸展状态，亲水基团暴露，表现亲水性，当温度高于32℃时，PNIPAAm分子链收缩，疏水基团暴露，表现疏水性，在温敏控释药物系统，当温度低于LCST时吸附药物，而在高于LCST时释放药物。

综上所述，本发明结合GA的肝靶向性和PNIPAAm的温度响应性，设计一种具有特异靶向性的智能释药系统，采用半连续无皂乳液聚合法，制备肝靶向温敏微凝胶，一方面利用微凝胶的小尺寸效应和肝细胞特异结合性，实现靶向给药和跨越生物屏障，另一方面，利用高分子的缓释效果和PNIPAAm的温度响应性，实现药物智能释放。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有肝靶向性的药物控释智能载体，该材料可包封抗癌药物，对肝细胞具有靶向性，可控制药物释放速率及浓度，温度响应范围为25℃-37℃，微球直径在500nm左右。本发明肝靶向性温敏微球可由以下方法制得：

(1)甘草次酸氨基化改性