[发明专利]大环FLT3 激酶抑制剂

摘要

本发明涉及大环化合物及包含所述化合物的组合物，其用作激酶抑制剂、特别是用作FLT3(FMS-相关酪氨酸激酶3)的抑制剂。此外，本发明提供了用于制备所公开的化合物的方法，以及使用它们、例如作为药物、特别是用于治疗细胞增殖性障碍、诸如癌症的方法。

主权项

式I化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢产物、前药、盐、水合物、N‑氧化物形式或溶剂化物,其中A₁和A₂选自C和N；其中当A₁是C时，则A₂是N；且其中当A₂是C时，则A₁是N；R₁和R₇各自独立地选自–H、–卤代、‑OH、‑C_1‑6烷基、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑NR₉R₁₀、‑(C＝O)‑R₄、‑SO₂‑R₄、‑CN、‑NR₉‑SO₂‑R₄、‑C_3‑6环烷基和‑Het₆；其中所述C_1‑6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、‑OH、‑NR₁₁R₁₂、‑O‑C_1‑6烷基和‑S‑C_1‑6烷基的取代基所取代；R₂选自–H、‑卤代、‑OH、‑C_1‑6烷基、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑(C＝O)‑C_1‑6烷基、‑(C＝O)‑O‑C_1‑6烷基、‑(C＝O)‑NR₂₇R₂₈、‑Het₃、‑(C＝O)‑Het₃、‑SO₂‑C_1‑6烷基和‑C_3‑6环烷基；其中所述C_1‑6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑Het₃、‑Ar₂和‑NR₁₃R₁₄的取代基所取代；R₃选自–H、‑卤代、‑OH、‑C_1‑6烷基、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑(C＝O)‑C_1‑6烷基、‑(C＝O)‑O‑C_1‑6烷基、‑Het₂、‑C_3‑6环烷基、‑(C＝O)‑Het₂、‑(C＝O)‑NR₂₉R₃₀和‑SO₂‑C_1‑6烷基；其中所述C_1‑6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑NR₁₅R₁₆、‑Het₂和‑Ar₃的取代基所取代；R₄独立地选自–卤代、–OH、‑C_1‑6烷基、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑NR₁₇R₁₈和‑Het₄；R₅选自–H、‑C_1‑6烷基、‑C_3‑6环烷基；其中所述C_1‑6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、‑OC_1‑6烷基、‑SC_1‑6烷基、‑Het₅和‑NR₃₁R₃₂的取代基所取代；R₆选自‑H、‑OH、‑卤代、‑C_1‑6烷基、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑NR₃₃R₃₄和‑Het₈；R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉、R₃₀、R₃₁、R₃₂、R₃₃、R₃₄各自独立地选自–H、‑O、‑C_1‑6烷基和Het₁；其中所述C_1‑6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑NR₃₅R₃₆、‑Het₇和‑Ar₄的取代基所取代；R₃₅和R₃₆各自独立地选自–H、‑O和C_1‑6烷基；其中所述C_1‑6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、‑O‑C_1‑6烷基和‑S‑C_1‑6烷基的取代基所取代；X₁选自–C_1‑6烷基‑、–O‑C_1‑6烷基‑、–S‑C_1‑6烷基‑、‑(C＝O)‑、‑NR₃‑(C＝O)‑、‑C_1‑6烷基‑NR₃‑(C＝O)‑、‑NR₃‑(C＝O)‑NR₃₅‑、‑NR₃‑C_1‑6烷基‑、‑NR₃‑和‑NR₃‑SO₂‑；其中所述C_1‑6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、‑OH、‑C_1‑6烷基、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基和‑NR₂₃R₂₄的取代基所取代；X₂选自–C_1‑6烷基‑、–O‑C_1‑6烷基‑、–S‑C_1‑6烷基‑、‑(C＝O)‑、‑NR₂‑(C＝O)‑、‑NR₂‑C_1‑6烷基‑、‑NR₂‑和‑SO₂‑NR₂‑；其中所述C_1‑6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、‑OH、‑C_1‑6烷基、‑O‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基和‑NR₂₅R₂₆的取代基所取代；Y选自直接键、‑CHR₆‑、‑O‑、‑S‑和‑NR₅‑；Ar₂、Ar₃和Ar₄各自独立地是5‑或6‑元的芳族杂环，其任选地包含1或2个选自O、N和S的杂原子；其中所述Ar₂、Ar₃和Ar₄中的每一个任选地和独立地被1至3个选自–NR₁₉R₂₀、‑C_1‑6烷基、‑O‑C_1‑6烷基和‑S‑C_1‑6烷基的取代基所取代；Het₁、Het₂、Het₃、Het₄、Het₅、Het₆、Het₇和Het₈各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5‑或6‑元的单环杂环，其中杂环各自任选地被1至3个选自–C_1‑6烷基、‑OC_1‑6烷基、‑SC_1‑6烷基和‑NR₂₁R₂₂的取代基所取代；其中所述C_1‑6烷基各自任选地和独立地被1至3个‑卤代所取代；Z₁、Z₂、Z₃、Z₄和Z₅各自独立地选自C和N；m和n各自独立地是1、2、3或4。