[发明专利]合成官能化核酸的方法

摘要

本文描述了合成硫代磺酸酯试剂衍生物的方法。所述试剂具有以立体定向的方式由H-磷酸酯合成硫代磷酸三酯的用途。

主权项

1.一种制备结构IIIa的硫代磷酸三酯的方法，其包括步骤：i)使结构Ia的H-磷酸酯与甲硅烷基化试剂反应以提供甲硅烷氧基磷酸酯；和ii)使所述甲硅烷氧基磷酸酯与结构IIa的硫代磺酸酯试剂反应以提供结构IIIa的硫代磷酸三酯；其中，所述结构Ia的H-磷酸酯具有以下结构：结构Ia其中，W独立选自O、S、NH或CH₂；R³是-OH、-SH、-NR^dR^d、-N₃、卤素、氢、烷基、烯基、炔基、烷基-Y¹-、烯基-Y¹-、炔基-Y¹-、芳基-Y¹-、杂芳基-Y¹-、-P(O)(R^e)₂、-HP(O)(R^e)、-OR^a或-SR^c；Y¹是O、NR^d、S或Se；R^a是封闭基团；R^c是封闭基团；R^d的每个实例独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、酰基、取代的甲硅烷基、氨基甲酸酯、-P(O)(R^e)₂或-HP(O)(R^e)；R^e的每个实例独立地是氢、烷基、芳基、烯基、炔基、烷基-Y²-、烯基-Y²-、炔基-Y²-、芳基-Y²-或杂芳基-Y²-或阳离子Na⁺¹、Li⁺¹或K⁺¹；Y²是O、NR^d或S；R⁴的每个实例独立地是氢、-OH、-SH、-NR^dR^d、-N₃、卤素、烷基、烯基、炔基、烷基-Y¹-、烯基-Y¹-、炔基-Y¹-、芳基-Y¹-、杂芳基-Y¹-、-OR^b或-SR^c，并且R^b是封闭基团；Ba的每个实例独立地是封闭或未封闭的腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、尿嘧啶或修饰的核碱基；R⁵是氢、封闭基团、连接到固体载体的连接部分或连接到核酸的连接部分；并且n是1至约200之间；并且所述结构IIa的硫代磺酸酯试剂具有以下结构：其中，X是烷基、环烷基或杂芳基；R是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或R¹-R²；R¹选自-S-亚烯基-、-S-亚烷基-、-S-亚烷基-芳基-亚烷基-、-S-CO-芳基-亚烷基-或-S-CO-亚烷基-芳基-亚烷基-；R²选自杂环-亚烷基-S-、杂环-亚烯基-S-、氨基烷基-S-或(烷基)₄N-亚烷基-S-；并且所述结构IIIa的硫代磷酸三酯具有以下结构：结构IIIa其中，W独立选自O、S、NH或CH₂；R是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或R¹-R²；R¹选自-S-亚烯基-、-S-亚烷基-、-S-亚烷基-芳基-亚烷基-、-S-CO-芳基-亚烷基-或-S-CO-亚烷基-芳基-亚烷基-；R²选自杂环-亚烷基-S-、杂环-亚烯基-S-、氨基烷基-S-或(烷基)₄N-亚烷基-S-；R³是-OH、-SH、-NR^dR^d、-N₃、卤素、氢、烷基、烯基、炔基、烷基-Y¹-、烯基-Y¹-、炔基-Y¹-、芳基-Y¹-、杂芳基-Y¹-、-P(O)(R^e)₂、-HP(O)(R^e)、-OR^a或-SR^c；Y¹是O、NR^d、S或Se；R^a是封闭基团；R^c是封闭基团；R^d的每个实例独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、酰基、取代的甲硅烷基、氨基甲酸酯、-P(O)(R^e)₂或-HP(O)(R^e)；R^e的每个实例独立地是氢、烷基、芳基、烯基、炔基、烷基-Y²-、烯基-Y²-、炔基-Y²-、芳基-Y²-或杂芳基-Y²-或阳离子Na⁺¹、Li⁺¹或K⁺¹；Y²是O、NR^d或S；R⁴的每个实例独立地是氢、-OH、-SH、-NR^dR^d、-N₃、卤素、烷基、烯基、炔基、烷基-Y¹-、烯基-Y¹-、炔基-Y¹-、芳基-Y¹-、杂芳基-Y¹-、-OR^b或-SR^c，并且R^b是封闭基团；Ba的每个实例独立地是封闭或未封闭的腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、尿嘧啶或修饰的核碱基；R⁵是氢、封闭基团、连接到固体载体的连接部分或连接到核酸的连接部分；并且n是1至约200之间。