[发明专利]合成官能化核酸的方法

权利要求书

1.一种制备结构IIIa的硫代磷酸三酯的方法，其包括步骤：

i)使结构Ia的H-磷酸酯与甲硅烷基化试剂反应以提供甲硅烷氧基磷酸酯；和

ii)使所述甲硅烷氧基磷酸酯与结构IIa的硫代磺酸酯试剂反应以提供结构IIIa的硫代磷酸三酯；

其中，

所述结构Ia的H-磷酸酯具有以下结构：

结构Ia

其中，

W独立选自O、S、NH或CH₂；

R³是-OH、-SH、-NR^dR^d、-N₃、卤素、氢、烷基、烯基、炔基、烷基-Y¹-、烯基-Y¹-、炔基-Y¹-、芳基-Y¹-、杂芳基-Y¹-、-P(O)(R^e)₂、-HP(O)(R^e)、-OR^a或-SR^c；

Y¹是O、NR^d、S或Se；

R^a是封闭基团；

R^c是封闭基团；

R^d的每个实例独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、酰基、取代的甲硅烷基、氨基甲酸酯、-P(O)(R^e)₂或-HP(O)(R^e)；

R^e的每个实例独立地是氢、烷基、芳基、烯基、炔基、烷基-Y²-、烯基-Y²-、炔基-Y²-、芳基-Y²-或杂芳基-Y²-或阳离子Na⁺¹、Li⁺¹或K⁺¹；

Y²是O、NR^d或S；

R⁴的每个实例独立地是氢、-OH、-SH、-NR^dR^d、-N₃、卤素、烷基、烯基、炔基、烷基-Y¹-、烯基-Y¹-、炔基-Y¹-、芳基-Y¹-、杂芳基-Y¹-、-OR^b或-SR^c，并且R^b是封闭基团；

Ba的每个实例独立地是封闭或未封闭的腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、尿嘧啶或修饰的核碱基；

R⁵是氢、封闭基团、连接到固体载体的连接部分或连接到核酸的连接部分；并且

n是1至约200之间；并且

所述结构IIa的硫代磺酸酯试剂具有以下结构：

其中，

X是烷基、环烷基或杂芳基；

R是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或R¹-R²；

R¹选自-S-亚烯基-、-S-亚烷基-、-S-亚烷基-芳基-亚烷基-、-S-CO-芳基-亚烷基-或-S-CO-亚烷基-芳基-亚烷基-；

R²选自杂环-亚烷基-S-、杂环-亚烯基-S-、氨基烷基-S-或(烷基)₄N-亚烷基-S-；

并且所述结构IIIa的硫代磷酸三酯具有以下结构：

结构IIIa

其中，

W独立选自O、S、NH或CH₂；

R是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或R¹-R²；

R¹选自-S-亚烯基-、-S-亚烷基-、-S-亚烷基-芳基-亚烷基-、-S-CO-芳基-亚烷基-或-S-CO-亚烷基-芳基-亚烷基-；

R²选自杂环-亚烷基-S-、杂环-亚烯基-S-、氨基烷基-S-或(烷基)₄N-亚烷基-S-；

R³是-OH、-SH、-NR^dR^d、-N₃、卤素、氢、烷基、烯基、炔基、烷基-Y¹-、烯基-Y¹-、炔基-Y¹-、芳基-Y¹-、杂芳基-Y¹-、-P(O)(R^e)₂、-HP(O)(R^e)、-OR^a或-SR^c；

Y¹是O、NR^d、S或Se；

R^a是封闭基团；

R^c是封闭基团；

R^d的每个实例独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、酰基、取代的甲硅烷基、氨基甲酸酯、-P(O)(R^e)₂或-HP(O)(R^e)；

R^e的每个实例独立地是氢、烷基、芳基、烯基、炔基、烷基-Y²-、烯基-Y²-、炔基-Y²-、芳基-Y²-或杂芳基-Y²-或阳离子Na⁺¹、Li⁺¹或K⁺¹；

Y²是O、NR^d或S；

R⁴的每个实例独立地是氢、-OH、-SH、-NR^dR^d、-N₃、卤素、烷基、烯基、炔基、烷基-Y¹-、烯基-Y¹-、炔基-Y¹-、芳基-Y¹-、杂芳基-Y¹-、-OR^b或-SR^c，并且R^b是封闭基团；

Ba的每个实例独立地是封闭或未封闭的腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、尿嘧啶或修饰的核碱基；

R⁵是氢、封闭基团、连接到固体载体的连接部分或连接到核酸的连接部分；并且

n是1至约200之间。