[发明专利]作为因子XIA抑制剂的环状P1连接体

摘要

本发明提供式(Ia)化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所有变量如本文中所定义。这些化合物是选择性因子Xia抑制剂或FXIa和血浆激肽释放酶的双重抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及利用这些化合物治疗血栓栓塞和/或炎性病症的方法。

主权项

1.式(Ia)化合物：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物，其中：G¹选自6-元芳基和5-至6-元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被1-5个R⁸取代；环A选自6-元芳基和5-至6-元杂环，其中所述芳基和杂环被1-3个R¹³取代；X选自C_4-8亚烷基和C_4-8亚烯基，其中所述亚烷基和亚烯基被R¹、R²和R⁶取代；或者所述亚烷基和亚烯基的一个或多个碳原子可被O、C=O、S(O)_p、NH和N(C_1-4烷基)替代；X²选自CHR¹¹、C=O、O、NH和N(C_1-4烷基)；X³是CR¹²或N，前提是当 X²是O、NH或N(C_1-4烷基)时，X³是CR¹²；R¹和R²独立地选自H、卤素、C_1-6烷基、OH、NH₂、-CH₂NH₂、C_1-4卤代烷基、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4 烷基)₂、C_1-4烷氧基、-CH₂OH和-CH₂O(C_1-4烷基)；或者，R¹和R²与它们所连接的碳原子一起形成碳环；R³选自H、卤代烷基、-C(=O)OH、-C(=O)O-C_1-4烷基和-C(=O)NR⁹R¹⁰；R⁴选自H和C_1-6 烷基；或者，R³和R⁴合起来是=O；R⁵独立地选自H、卤素、C_1-4烷基、OH、CN、NR⁹R¹⁰、NO₂、C_1-4烷氧基、-C(=O)OH、-C(=O)O(C_1-4烷基)、-C(=O)NH₂、C(=O)NR⁹(C_1-4烷基)、-C(=O)NR⁹-C_1-4亚烷基-O(C_1-4烷基)、-NR⁹C(=O)C_1-4烷基、-NR⁹C(=O)OC_1-4烷基、-NR⁹C(=O)C_1-4亚烷基-O(C_1-4烷基)、-NR⁹C(=O)OC_1-4亚烷基-O(C_1-4烷基)、-NR⁹C(=O)NH(C_1-4烷基)、R¹⁵、-C(=O)OR¹⁵、-C(=O)NR⁹R¹⁵、-NR⁹R¹⁵、-NR⁹C(=O)R¹⁵和-NR⁹C(=O)OR¹⁵；R^5a选自H、卤素和甲基；R⁶选自H、C_1-6烷基和OH；R⁷选自H、²H、F、=O、OH和C_1-4烷基；R⁸选自H、卤素、OH、CN、C_1-6烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和-C(=O)C_1-3烷基；R⁹选自H和C_1-6烷基；R¹⁰选自H和C_1-6烷基；或者，R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起形成被R¹⁴取代的4-至7-元杂环；R¹¹选自H和C_1-6烷基；R¹²选自H、²H和C_1-6烷基；R¹³选自H、OH、卤素、CN、C_1-6烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和C_3-6环烷基；R¹⁴选自H、OH、卤素和C_1-6烷基；R¹⁵选自-(CH₂)_n-C_3-10碳环和-(CH₂)_n-4-10元杂环，其中所述碳环和杂环任选被C_1-6烷基、C_3-6 环烷基、-(CH₂)_n-C(=O)OC_1-4烷基、-(CH₂)_n-OC_1-4烷基和=O取代；n在每一次出现时选自0、1、2、3和4；且p在每一次出现时选自0、1和2。