[发明专利]形成二酮哌嗪的二肽连接子

摘要

本发明系关于一种用于N端肽片段PEP-N及C端肽片段C-PEP的均质溶液相肽合成（HSPPS）的方法，其中C-PEP带有包含二酮哌嗪（DKP）的特定C端保护基，其含有柄状基团HG，其中HG系连接至肽片段的C端；从而此包含DKP的特定C端保护基可自肽如同习知所用的C端保护基一般选择性裂解。藉由使用此包含DKP及HG的C端保护基，可避免基于HSPPS及固相肽合成（SPPS）的组合的汇集肽合成中的某些方法步骤。本发明进一步关于一种藉由SPPS制备该经特定保护的片段C-PEP的方法，其系藉由使用包含特定二肽及HG的连接子以使生长中的肽链连接至树脂而达成，当肽片段C-PEP自支撑树脂裂解时，该连接子形成该DKP基团；且进一步关于制备方法的中间物。

主权项

一种制备肽C‑PEP的方法（C‑PEP），C‑PEP包含肽基PEP‑C，PEP‑C的C端由保护基DKP‑PG保护，DKP‑PG包含柄状基团HG，视情况包含间隔基SG，及二酮哌嗪残基DKP；SG为肽化学中习知使用的间隔基；DKP为衍生自二肽残基DPR的二酮哌嗪残基；DPR包含α氨基酸残基Xaa1及Xaa2；Xaa1为DPR的C端氨基酸残基；Xaa2为DPR的N端氨基酸残基，且Xaa2具有侧链，该侧链经官能基FG取代；PEP‑C经由XaaC(1)连接至HG；XaaC为PEP‑C的氨基酸残基；XaaC(1)中的索引(1)表示PEP‑C的C端位置；XaaC(1)为PEP‑C的C端氨基酸残基；HG为固相肽合成SPPS中习知用于使肽的C端连接至固相的柄状基团，其允许该C端在不使肽中连接两个氨基酸残基的酰胺键裂解的条件下自HG裂解；HG直接连接至FG，或若存在SG，则HG连接至SG且SG连接至FG；方法（C‑PEP）包含步骤（iii）；步骤（iii）包含反应（INRIFO）；反应（INRIFO）为包含以下的反应：在肽PEP‑C‑DKP‑L‑树脂A中的分子内成环反应及同时的裂解反应；PEP‑C‑DKP‑L‑树脂A为C‑PEP的前驱体且包含PEP‑C及树脂DKP‑L‑树脂A，其中PEP‑C系连接至DKP‑L‑树脂A；DKP‑L‑树脂A包含树脂A及形成DKP‑PG的连接子DKP‑L，其中树脂A系连接至DKP‑L，树脂A为在SPPS中习知用作固相的树脂，DKP‑L包含HG，视情况包含SG，及DPR，其中DPR的C端羧酸基为Xaa1 的羧酸基且连接至树脂A；反应（INRIFO）中的分子内成环为DPR的N端胺基与DPR的C端羧酸基反应，从而形成DKP，从而同时使Xaa1自树脂A裂解且形成DKP‑PG，其中该DPR的N端胺基为Xaa2的α胺基；HG以某种方式选择，以使HG与XaaC(1)的间的键不在反应（INRIFO）期间裂解。