[发明专利]一种（3R，4R）-3-[（1R）叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的制备方法

摘要

本发明涉及一种（3R，4R）-3-[（1R）叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的制备方法，其具体步骤为，以L-苏氨酸为原料，三步一锅法，得到一个关键中间体（3S，4S）-1-对甲氧基苯基-3-[（R）-1-羟基乙基]-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮，然后引入硅基支链，并将乙酰基反应成乙酰氧基，然后去掉甲氧基苯基，得到目标产物。本发明的制备方法原料简单、反应温和、环境友好，有利于工业化大生产。

主权项

一种（3R，4R）‑3‑[（1R）叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰氧基‑2‑氮杂环丁酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）以水为溶剂，以氯化亚铜为催化剂，以L‑苏氨酸为原料，与盐酸及亚硝酸钠进行重氮化氯化反应，然后以氢氧化钠为缩合剂进行缩合反应，得到环氧丁酸；其中，L‑苏氨酸：盐酸：亚硝酸钠：氢氧化钠：氯化亚铜的摩尔比为1:5～6:3～2.5:4～5:0.01；所述重氮化氯化反应温度在0～30℃，反应时间6～12小时；所述缩合反应的温度在0～30℃，反应时间10～18小时；（2）将对氨基苯甲醚溶于三乙胺后在60～90℃下滴加氯丙酮1～2小时，继续反应1～3小时，反应温度为85～90℃；其中，对氨基苯甲醚与氯丙酮的摩尔比为1:1～3，反应完毕后减压回收三乙胺，产物加入甲醇并倒入冰水中，过滤，干燥得N‑对‑甲氧基苯基‑N‑（乙酰）甲基胺；（3）将所述环氧丁酸溶于三氯甲烷，冷却到‑30～‑20℃，加入氮甲基吗啉和氯甲酸乙酯，反应1～2小时，再加入所述N‑对‑甲氧基苯基‑N‑（乙酰）甲基胺，在10～30℃，反应8～10小时，加入2～4N盐酸，分层，有机相用NaHCO3溶液洗，再用NaCl溶液洗，再加入无水硫酸镁干燥，过滤得三氯甲烷有机相；其中环氧丁酸：N‑对‑甲氧基苯基‑N‑（乙酰）甲基胺：氮甲基吗啉：氯甲酸乙酯的摩尔比为1.2～1.8：1：1.1～1.5:1.1～1.5；（4）将所述三氯甲烷有机相冷却到‑10～0℃，滴加二乙胺，再滴加四氯化钛溶液，约0.5～2.0小时，再在‑10～0℃下保温1.0～4.0小时，反应完毕倒入含有冰乙酸的水中，分层，有机相用 NaHCO3溶液洗，再用NaCl溶液洗，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收氯仿至干，加入甲苯与石油醚重结晶，过滤，烘干得（3S，4S）‑1‑对甲氧基苯基‑3‑[（R）‑1‑羟基乙基]‑4‑乙酰基‑2‑氮杂环丁酮；其中三氯甲烷有机相：二乙胺：四氯化钛的摩尔比为1：1.2～2：1.2～2；（5）以氯仿为溶剂，加入所述（3S，4S）‑1‑对甲氧基苯基‑3‑[（R）‑1‑羟基乙基]‑4‑乙酰基‑2‑氮杂环丁酮及咪唑，降温至0～15℃，加入叔丁基二甲基氯硅烷，再升温到30～50℃，保温8.0～15小时，反应完毕，倒入水中，分层，有机层用 NaHCO3溶液洗，再用NaCl溶液洗，再减压回收氯仿至干得（3S，4S）‑1‑对甲氧基苯基‑3‑（1‑R‑叔丁基二甲基硅氧）乙基‑4‑乙酰基‑2‑氮杂环丁酮)；其中（3S，4S）‑1‑对甲氧基苯基‑3‑[（R）‑1‑羟基乙基]‑4‑乙酰基‑2‑氮杂环丁酮：咪唑：叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1：1.2～2：1.05～2；（6）以乙酸乙酯为溶剂，溶解（3S，4S）‑1‑对甲氧基苯基‑3‑（1‑R‑叔丁基二甲基硅氧）乙基‑4‑乙酰基‑2‑氮杂环丁酮)，冷却至‑15～0℃，滴加20～50%过氧乙酸，约1.0～1.5小时，再在‑10～0℃，保温3.0～5.0小时，反应完毕，倒入水中，分层，有机相用NaHCO3溶液洗涤，再用NaCl溶液洗，有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，加入甲醇重结晶烘干得（3S，4S）‑3‑[(1R)‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰氧基‑1‑对甲氧基苯基‑2‑氮杂环丁酮；其中（3S，4S）‑1‑对甲氧基苯基‑3‑（1‑R‑叔丁基二甲基硅氧）乙基‑4‑乙酰基‑2‑氮杂环丁酮)：25～50%过氧乙酸的或间氯过氧苯甲酸摩尔比为1:2～3；（7）以甲醇为溶剂，加入（3S，4S）‑3‑[(1R)‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰氧基‑1‑对甲氧基苯基‑2‑氮杂环丁酮，降温至‑30～0℃，通入臭氧，在‑30～0℃反应15～30小时，反应完毕，加入大苏打水溶液，再加入硫脲，减压回收甲醇，浓缩至干，加入纯化水，结晶析料，过滤，再用乙酸乙酯与正己烷结晶得产物（3R，4R）‑3‑[（1R）叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰氧基‑2‑氮杂环丁酮；其中（3S，4S）‑3‑[(1R)‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰氧基‑1‑对甲氧基苯基‑2‑氮杂环丁酮与臭氧的摩尔比为1：3～6。