[发明专利]一种（3R，4R）-3-[（1R）叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体的合成工艺，尤其涉及一种（3R，4R）-3-[（1R）叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的制备工艺。

背景技术

4-AA即（3R，4R）-3-[（1R）叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮，是合成培南类药物的关键中间体。培南类药物是一组新型的β-内酰胺类抗生素，在中国已上市品种有亚胺培南、美罗培南和法罗培南，还有很多正在进行临床试验的品种。因此，研究培南类药物中间体的合成具有重要的意义。4-AA结构中有三个手性中心和一个内酰胺环，这是4-AA合成的重点和难点。

该化合物的合成工艺已有文献报道，如文献（Tetrahedron letter,1986 27(47)：5751）报道以S-乳酸乙酯为原料运用环加成的方法，存在不易选择优良的催化剂或催化剂在国内来源稀缺，产率低以及手性拆分困难等等；如Sandor  Karady (J.Am chem soc,1981，103（22）：6765～6767)报道的方法以青霉素G为原料利用重氮化合物的性质，反应需要二异丙基胺-硼烷、三氟醋酸盐作催化剂，但这种催化剂价格昂贵；又如：Cainelli G等（Tetrahedron lett,1998,39（42）：7779～7782)提出了一条由（R）-甲基-3-羟基丁酸盐和六氢化三嗪合成4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的路线，但是产品的纯度不高；LeeMJ等（国际公布号：WO9807690）报道了一条以L-苏氨酸为原料，经取代、缩合、环合、取代等反应得到4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的路线，这条路线用到Pb₃O₄,对环境污染比较大；如：Ohtake H等（J.O.C，1999，64(11)：790-791）提出一种由硝酸试剂合成4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的路线，这条路线原料难得；如：laurent 等（J.O.C，2004，64(9)：3194-3197）在2004年报道了一条新的合成路线，手性环氧丁酸盐被光气原位激活，然后与α-溴酮化合反应，经过两步反应与间氯过氧苯甲酸（MCPBA）发生Baeyer-rilliger氧化重排反应得到β-内酰胺化合物，这条路线原料易得，但是要用到光气，光气是高毒性气体，对环境有害，也不利于工业化生产。

发明内容

针对上述现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供反应收率高、产品品质改善、能够安全操作以及环境污染减少的4-AA的合成方法。具体方案如下：

一种（3R，4R）-3-[（1R）叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的制备方法，包括如下步骤：

（1）以水为溶剂，以氯化亚铜为催化剂，以L-苏氨酸为原料，与盐酸及亚硝酸钠进行重氮化氯化反应，然后以氢氧化钠为缩合剂进行缩合反应，得到环氧丁酸；

其中，L-苏氨酸：盐酸：亚硝酸钠：氢氧化钠：氯化亚铜的摩尔比为1:5～6:3～2.5:4～5:0.01；

所述重氮化氯化反应温度在0～30℃，反应时间6～12小时；

所述缩合反应的温度在0～30℃，反应时间10～18小时；

（2）将对氨基苯甲醚溶于三乙胺后在60～90℃下滴加氯丙酮1～2小时，继续反应1～3小时，反应温度为85～90℃；

其中，对氨基苯甲醚与氯丙酮的摩尔比为1:1～3，反应完毕后减压回收三乙胺，产物加入甲醇并倒入冰水中，过滤，干燥得N-对-甲氧基苯基-N-（乙酰）甲基胺；

（3）将所述环氧丁酸溶于三氯甲烷，冷却到-30～-20℃，加入氮甲基吗啉和氯甲酸乙酯，反应1～2小时，再加入所述N-对-甲氧基苯基-N-（乙酰）甲基胺，在10～30℃，反应8～10小时，加入2N～4N盐酸，分层，有机相用NaHCO₃溶液洗，再用NaCl溶液洗，再加入无水硫酸镁干燥，过滤得三氯甲烷有机相；

其中环氧丁酸：N-对-甲氧基苯基-N-（乙酰）甲基胺：氮甲基吗啉：氯甲酸乙酯的摩尔比为1.2～1.8：1：1.1～1.5:1.1～1.5；