[发明专利]2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的制备方法

摘要

本发明属于化工和制药领域，涉及一种头孢克肟关键中间体2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的制备方法，用易得的去甲基氨噻肟酸乙酯为原料，经水解、醚化、精制得到2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸并对其进一步成盐。用本发明的方法制备2-(2-氨基-4-噻唑)-2-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐，可用于合成头孢克肟侧链酸活性物。该合成路线原料易得，成本低，操作方法简单，且产率较高，适用于工业化生产。

主权项

1.一种2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的制备方法，其特征包括以下步骤：a.水解反应，从原料去甲基氨噻肟酸乙酯(I)出发，以与水互溶的低碳醇为溶剂，用氢氧化钠或氢氧化钾溶液进行水解反应，去除乙基，得到相应的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸盐(II)，反应温度在0℃至回流温度温度范围内；b.醚化反应，在甲醇钠或乙醇钠的存在下，2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸盐(II)在极性非质子溶剂中与α-卤代乙酸叔丁酯发生醚化反应，反应温度-20～0℃，反应完毕后，加水、酸化、冷却、过滤得到2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸(III)粗品；C.精制，将步骤b得到的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸粗品悬浮于水或含有低碳醇的水溶液中，用碱溶液调pH＝6.0～7.5溶解，脱色，过滤；滤液用酸调pH＝2.5～4，得到高纯度的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸(III)；d.成盐反应，将步骤c得到的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸(III)悬浮于醇类、酮类、腈类有机溶剂中的一种，通入氨气或加入有机胺类，得到铵盐，或与乙酸钠、乙酸钾发生交换反应，得到相应的钠盐、钾盐，反应方程式如下：