[发明专利]2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的制备方法

权利要求书

1.一种2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的制备方法，其特征包括以下步骤：

a.水解反应，从原料去甲基氨噻肟酸乙酯(I)出发，以与水互溶的低碳醇为溶剂，用氢氧化钠或氢氧化钾溶液进行水解反应，去除乙基，得到相应的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸盐(II)，反应温度在0℃至回流温度温度范围内；

b.醚化反应，在甲醇钠或乙醇钠的存在下，2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸盐(II)在极性非质子溶剂中与α-卤代乙酸叔丁酯发生醚化反应，反应温度-20～0℃，反应完毕后，加水、酸化、冷却、过滤得到2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸(III)粗品；

C.精制，将步骤b得到的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸粗品悬浮于水或含有低碳醇的水溶液中，用碱溶液调pH＝6.0～7.5溶解，脱色，过滤；滤液用酸调pH＝2.5～4，得到高纯度的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸(III)；

d.成盐反应，将步骤c得到的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸(III)悬浮于醇类、酮类、腈类有机溶剂中的一种，通入氨气或加入有机胺类，得到铵盐，或与乙酸钠、乙酸钾发生交换反应，得到相应的钠盐、钾盐，反应方程式如下：

2.如权利要求1所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的制备方法，其特征是：

所述步骤a中的水解反应所用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，反应溶剂低碳醇为甲醇、乙醇或异丙醇和水的混合液，去甲基氨噻肟酸乙酯(I)与溶剂固液比(g/mL)为1∶3～10，优选1∶3～5；反应温度为室温至回流温度，优选室温，甲基氨噻肟酸乙酯(化合物I)与碱的物质量比为1∶1～3，优选1∶1～1.2。

3.如权利要求1所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的制备方法，其特征是：

所述步骤b中，醚化反应所用α-卤代乙酸叔丁酯为α-溴代乙酸叔丁酯、α-碘代乙酸叔丁酯、α-氯代乙酸叔丁酯中的一种，优选α-溴代乙酸叔丁酯；所用的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾固体或其相应的醇溶液中的一种。

4.如权利要求1所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的制备方法，其特征是：

所述步骤b中，醚化反应所用有机溶剂为二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、酮类或腈类中的一种，或它们之间构成的混合液；优选二甲基亚砜与丙酮或二甲基亚砜与N，N-二甲基甲酰胺组成的混合液，体积比(V∶V)为30∶70～70∶30。反应温度为-20℃至室温，优选-20℃至0℃。

5.如权利1要求所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的制备方法，其特征是：

所述步骤b醚化反应中，2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸盐(II)∶α-卤代乙酸叔丁酯∶醇钠的物质量比为1∶1.1～1.2∶1～1.2，优选1∶1.2∶1.05。

6.如权利1要求所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的制备方法，其特征是：

所述步骤b的醚化反应采用一次投料或分批投料加入醇钠和α-卤代乙酸叔丁酯，优选分批投料方式。

7.如权利要求1所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的制备方法，其特征是：

所述步骤c的精制过程中，所用碱为氨水、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或碳酸钠溶液中的一种，调节pH＝6.0～7.5，优选pH＝6.5～7.0。所用酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸、硫酸中的一种，调节pH＝2.5～4，优选pH＝2.5～3.5；精制过程所用的溶剂为水，或水与甲醇、乙醇的混合液。