[发明专利]作为谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的杂环衍生物

摘要

本发明涉及作为谷氨酰胺酰环化酶(QC,EC 2.3.2.5)抑制剂的式(I)的新吡咯烷衍生物：其中R¹、R²和R³如本文所定义。QC催化N端谷氨酰胺残基在释放氨的情况下分子内环化为焦谷氨酸(5-氧代-脯氨酰，pGlu*)，以及N端谷氨酸残基在释放水的情况下分子内环化为焦谷氨酸。

主权项

1.式(I)的化合物或者其药学可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，包括所述化合物的所有互变异构体和立体异构体：其中：R¹表示杂芳基、-碳环基-杂芳基、-C_2-6烯基杂芳基、-C_1-6烷基杂芳基或(CH₂)_aCR⁵R⁶(CH₂)_b杂芳基，其中a和b独立地表示整数0-5，条件是a+b=0-5，并且R⁵和R⁶是与它们所连接的碳一起形成C₃-C₅环烷基的亚烷基；其中任何上述杂芳基均可以任选地被选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、-C_1-6硫代烷基、-SOC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、C_1-6烷氧基-、-O-C_3-8环烷基、C_3-8环烷基、-SO₂C_3-8环烷基、-SOC_3-6环烷基、C_3-6烯基氧基-、C_3-6炔基氧基-、-C(O)C_1-6烷基、-C(O)OC_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-、硝基、卤素、氰基、羟基、-C(O)OH、-NH₂、-NHC_1-4烷基、-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、-C(O)N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C_1-4烷基)以及-C(O)NH(C_3-10环烷基)的一个或多个基团取代；并且其中任何上述碳环基均可以任选地被选自C_1-4烷基、氧代、卤素和C_1-4烷氧基的一个或多个基团取代；R²表示H、C_1-8烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、-C_1-4烷基芳基、-C_1-4烷基杂芳基、-C_1-4烷基碳环基或-C_1-4烷基杂环基；其中任何上述芳基和杂芳基均可以任选地被选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、-C_1-6硫代烷基、-SOC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、C_1-6烷氧基-、-O-C_3-8环烷基、C_3-8环烷基、-SO₂C_3-8环烷基、-SOC_3-6环烷基、C_3-6烯基氧基-、C_3-6炔基氧基-、-C(O)C_1-6烷基、-C(O)OC_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基-、硝基、卤素、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、氰基、羟基、-C(O)OH、-NH₂、-NHC_1-4烷基、-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、-C_1-4烷基-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、-C_1-4烷氧基-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、-N(C_3-8环烷基)(C_3-8环烷基)、-N(-C_1-6烷基-C_1-6烷氧基)(-C_1-6烷基-C_1-6烷氧基)、-C(O)N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C_1-4烷基)以及-C(O)NH(C_3-10环烷基)的一个或多个基团取代；并且其中任何上述碳环基和杂环基均可以任选地被选自C_1-4烷基、氧代、卤素、-C(O)C_1-6烷基和C_1-4烷氧基的一个或多个基团取代；或者R²表示被苯基取代的苯基、被单环杂芳基取代的苯基、被苯氧基取代的苯基、被杂环基取代的苯基、被杂环基取代的苯基，其中所述杂环基被苯基取代、被–O-C_1-4烷基-杂环基取代的苯基、被苄氧基取代的苯基、被碳环基取代的苯基、被碳环基取代的苯基，其中所述碳环基被杂环基取代、被–O-碳环基取代的苯基、被苯基取代的杂环基、被苯基取代的碳环基、稠和至碳环基的苯基、稠和至杂环基的苯基、-C_1-4烷基(被苯基取代的苯基)、-C_1-4烷基(被单环杂芳基取代的苯基)、-C_1-4烷基(被单环杂环基取代的苯基)、-C_1-4烷基(被-O-碳环基取代的苯基)、-C_1-4烷基(被苄氧基取代的苯基)、-C_1-4烷基(稠和至任选地被取代的碳环基的任选地被取代的苯基)或者-C_1-4烷基(稠和至任选地被取代的杂环基的任选地被取代的苯基)；其中任何上述苯基、苄氧基和杂芳基均可以任选地被选自C_1-4烷基、卤素和C_1-4烷氧基的一个或多个基团取代；并且其中任何上述碳环基和杂环基均可以任选地被选自甲基、苯基、氧代、卤素、羟基和C_1-4烷氧基的一个或多个基团取代；R³表示H、-C_1-4烷基或芳基；其中上述芳基可以任选地被选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、-C_1-6硫代烷基、-SOC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、C_1-6烷氧基-、-O-C_3-8环烷基、C_3-8环烷基、-SO₂C_3-8环烷基、-SOC_3-6环烷基、C_3-6烯基氧基-、C_3-6炔基氧基-、-C(O)C_1-6烷基、-C(O)OC_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-、硝基、卤素、氰基、羟基、-C(O)OH、-NH₂、-NHC_1-4烷基、-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、-C(O)N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C_1-4烷基)以及-C(O)NH(C_3-10环烷基)的一个或多个基团取代；或者R²和R³连接以形成任选地被一个或多个C_1-2烷基取代的碳环基环；或者R²和R³连接以形成稠合至苯基的碳环基环，其中上述碳环基和/或苯基可以任选地被选自C_1-4烷基、卤素和C_1-4烷氧基的一个或多个基团取代；或者R²和R³连接以形成稠合至单环杂芳基的碳环基环，其中上述碳环基和/或杂芳基可以任选地被选自C_1-4烷基、卤素和C_1-4烷氧基的一个或多个基团取代；X表示C=O、O、S、CR⁷R⁸、-O-CH₂-或-CH₂-CH₂-；Y表示CHR⁹、C=O或C=S；Z表示-N-R⁴、O或CHR¹⁰，从而当X表示O或S时，Z必须表示CHR¹⁰；或者X和Z表示苯环的两个相邻的碳原子，所述苯环在该位置稠和并且所述苯环任选地被一个或多个卤素或C_1-2烷基取代；R⁴表示H、-C_1-8烷基、-C(O)C_1-6烷基或-NH₂；R⁷和R⁸独立地表示H、-C_1-4烷基或芳基；其中上述芳基可以任选地被C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、-C_1-6硫代烷基、-SOC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、C_1-6烷氧基-、-O-C_3-8环烷基、C_3-8环烷基、-SO₂C_3-8环烷基、-SOC_3-6环烷基、C_3-6烯基氧基-、C_3-6炔基氧基-、-C(O)C_1-6烷基、-C(O)OC_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-、硝基、卤素、氰基、羟基、-C(O)OH、-NH₂、-NHC_1-4烷基、-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、-C(O)N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C_1-4烷基)以及-C(O)NH(C_3-10环烷基)取代；R⁹和R¹⁰独立地表示H或甲基；条件是–Y-Z-X-部分表示除–C(=O)-N(-R⁴)-C(=O)-或-C(=S)-N(-R⁴)-C(=O)-之外的部分。