[发明专利]制备用作TAFIa抑制剂的化合物的方法

摘要

本发明涉及一种制备式I化合物的方法，该方法包括将式IV化合物与草酸二酯反应，以及涉及其中所用的新中间体。

主权项

1.一种制备式I化合物和/或式I化合物的所有立体异构体形式和/或这些形式以任一比例的混合物的方法，其中A2为氨基吡啶基，其中该氨基吡啶基未被取代或彼此独立地被卤素或甲基取代一次、两次或三次，Y为-(C₃-C₈)-环烷基，其中该环烷基未被取代或彼此独立地被R1取代一次、两次或三次，或者式III的基团-A3-A5(III)其中A3为-(CH₂)_r-Het，其中Het为吡咯烷、苯并噻吩或哌啶，其未被取代或彼此独立地被R1取代一次、两次或三次，A5为a)1)-C(O)-R3，a)2)-C(O)-N(R4)-R5，a)3)-(SO₂)-R6，或a)4)-C(O)-O-R7，r为整数0、1、2或3，其中R1为a)苯基，其中该苯基未被取代或彼此独立地被-(C₁-C₄)烷基取代一次、两次或三次，b)卤素，c)-(C₁-C₄)-烷基，d)-(C₃-C₆)-环烷基，e)-CF₃，f)-O-CF₃，g)三唑基，或h)吡啶基，其中R3、R6和R7彼此相同或不同，且为a)氢原子，b)-(C₁-C₆)-烷基，其中该烷基未被取代或彼此独立地被R1取代一次、两次或三次，c)苯基，其中该苯基未被取代或彼此独立地被R1取代一次、两次或三次，或d)-(C₃-C₆)-环烷基，其中该环烷基未被取代或彼此独立地被R1取代一次、两次或三次，其中R4和R5彼此相同或不同，且为a)氢原子，b)-(C₁-C₆)-烷基或-(C₂-C₆)-烯基，其中该烷基或烯基未被取代或彼此独立地被R1取代一次、两次或三次，c)苯基，其中该苯基未被取代或彼此独立地被R1取代一次、两次或三次，或d)-(C₃-C₆)-环烷基，其中该环烷基未被取代或彼此独立地被R1取代一次、两次或三次，且Z为1)-(C₁-C₆)-烷基，2)-(C₁-C₆)-烷基-OH，3)-(C₁-C₄)-亚烷基-(C₃-C₆)-环烷基，4)-CH₂-苯基，其中该苯基未被取代或被NO₂或甲氧基取代一次或两次，5)-CH₂-CH＝CH₂或6)-(C₁-C₁₀)-亚烷基-O-C(O)-O-(C₃-C₆)-环烷基，所述方法包括A)将式IV化合物与式V的草酸二酯反应其中R14为-(C₁-C₆)-烷基，得到式VI化合物B)将式VI化合物与式VII化合物反应W-CH₂-A2-R15(VII)其中W为卤素或磺酸酯，且R15为氨基保护基团，得到式VIII化合物C)以及将式VIII化合物反应，得到式I化合物，或D)任选地，通过方法步骤A)、B)和C)制备的并且由于其化学结构存在对映异构体形式的式I化合物通过下列方法精制分离：与对映异构纯的酸或碱形成盐，手性固定相上进行色谱或利用手性对映异构纯的化合物如氨基酸衍生化，分离由此方法获得的非对映异构体，以及除去手性助剂基团，得到的纯的对映异构体。