[发明专利]制备用作TAFIa抑制剂的化合物的方法

说明书

本发明涉及一种制备抑制酶TAFIa的式I化合物(活化的凝血酶激活的纤溶抑制剂)的方法，涉及其中所用的新中间体。

酶TAFIa通过例如凝血酶活化由凝血酶激活的纤溶抑制剂酶原(TAFI)产生。酶TAFI还被称为血浆羧肽酶原B、羧肽酶原U或羧肽酶原R，其为一种类似于羧肽酶B的酶原(L.Bajzar，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2000，第2511-2518页)。

在血块形成期间，产生作为凝血连锁的最终产物的凝血酶，引起可溶的血浆纤维蛋白原转化为不可溶的纤维蛋白基质。同时，凝血酶活化内源性纤维蛋白溶解抑制剂TAFI。活化的TAFI(TAFIa)因此在血栓形成和裂解期间通过凝血酶作用由酶原TAFI产生；在与凝血酶的复合物中的血栓调节蛋白增加该功能约1250倍。TAFIa裂解纤维蛋白片段的羧基端的碱性氨基酸。作为血纤维蛋白溶酶原结合位点的羧基端赖氨酸的缺失则导致纤维蛋白溶解的抑制。TAFIa的有效抑制剂阻止血纤维蛋白溶酶原的这些高亲和性赖氨酸结合位点的损失，以此方式，帮助通过纤溶酶的内源性纤维蛋白溶解：TAFIa抑制剂具有纤溶(profibrinolytic)作用。

为了维持血液的止血，已经发现了导致血液凝结和导致凝块解散的机理；它们处于平衡的状态。如果扰乱的平衡状态有利于凝结，则产生较大量的纤维蛋白，从而血栓形成的病理学过程可在人中导致严重的病理学病症。

正如过量的凝结可导致由血栓形成造成的严重的病理学病症，抗血栓药物治疗承担通过扰乱必要止血栓子的形成而不需要的出血的危险。TAFIa的抑制增加了内源性纤维蛋白溶解，同时又不影响凝结和血小板聚集，即平衡被打破后向有利于纤维蛋白溶解的方向转移。因此，既可能对抗临床相关的血栓的积累，又可能增加已经存在的凝块的溶解。另一方面，止血栓子的积累不会受到破坏，因而预期不会出现出血素质(Bouma等人，J.Thrombosis and Haemostasis，1，2003，第1566-1574页)。

TAFIa的抑制剂已经描述于国际申请WO03/013526和WO2005/105781中。由α-氨基酸的区域-特异性合成N-取代的咪唑描述于Ning Xi等人；Tetrahedron Letters，Vol.46，No.43，2005，第7315-7319页。

现有技术中用于制备式I化合物的合成路线为后引入R1基团的合成方案。这显示于合成方案1中，且对于阐明构效关系是高度有利的，因为该方案使得在合成的最后可具有高度的变化性。所述的合成路线长(7-8步)且始于昂贵的咪唑基乙酸1至化合物6或7。该方案必须使用保护和脱保护顺序，因此严重地限制了合成效率。

方案1

现已发现，上述缺点可通过短且有效的合成路线而避免，其还抛弃了耗钱且不便的纯化步骤，如柱色谱。

通过利用N1-取代的咪唑基乙酸衍生物作为起始化合物用于合成路线而达成该目标，这可以使得以较少的化学反应步骤，以高产率高纯度制备式I化合物。

因此，本发明涉及一种制备式I化合物和/或式I化合物的所有立体异构体形式和/或这些形式以任一比例的混合物的方法，

其中

A2为氨基吡啶基，其中该氨基吡啶基未被取代或彼此独立地被卤素或甲基取代一次、两次或三次，

Y为-(C₃-C₈)-环烷基，其中该环烷基未被取代或彼此独立地被R1取代一次、两次或三次，或

式III的基团

-A3-A5(III)

其中

A3为-(CH₂)_r-Het，其中Het为吡咯烷、苯并噻吩或哌啶，其未被取代或彼此独立地被R1取代一次、两次或三次，

A5为a)1)-C(O)-R3，

a)2)-C(O)-N(R4)-R5，

a)3)-(SO₂)-R6，或

a)4)-C(O)-O-R7，

r为整数0、1、2或3，

其中R1为

a)苯基，其中该苯基未被取代或彼此独立地被-(C₁-C₄)烷基取代一次、两次或三次，

b)卤素，

c)-(C₁-C₄)-烷基，

d)-(C₃-C₆)-环烷基，