[发明专利]用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物

摘要

结构式（I）的新型化合物为AMP蛋白激酶的激活剂，并用于治疗、预防和抑制由AMPK激活蛋白激酶介导的疾病。本发明的化合物用于治疗2型糖尿病、高血糖症、代谢综合症、肥胖、高胆固醇血症和高血压。

主权项

1.结构式I的化合物：或其药学可接受盐，其中：X不存在或选自：（1）-S-,  （2）-O-,   （3）-NH-,  （4）-C(O)-,  （5）-NHC(O)-,   （6）-C(O)NH-,   （7）-NHSO₂-, （8）-SO₂NH-, 和（9）-CO₂-,   其中NH未被取代或被选自-C_1-6烷基、-CO₂H、-CO₂C_1-6烷基、-COC_1-6烷基、苯基和-CH₂苯基的1个取代基取代；   Y选自：             （1）-CH₂-,  （2）-CH₂-CH₂-,  （3）-CH₂-CH₂-CH₂-,  （4）-CHF-,和（5）-CF₂-,  其中每个CH₂和CHF未被取代或被选自R^b的1或2个取代基取代；  Z选自（1）–(CH₂)_mP(O)(OH)₂,             （2）–(CH₂)_mP(O)H(OH),      （3）–(CH₂)_mP(O)(C_1-6烷基)₂,     （4）–(CH₂)_mP(O)(OC_1-6烷基)₂,             （5）–(CH₂)_mP(O)(OH)(C_1-6烷基),      （6）–(CH₂)_mP(O)(OH)(OC_1-6烷基),            （7）–(CH₂)_mP(O)(C_1-6烷基)(OC_1-6烷基),             （8）–(CH₂)_mP(O)(OH)(O–(CH₂)_0-4-芳基),          （9）–(CH₂)_mP(O)(NR^gC(R^h)₂CO₂H)₂,    （10）–(CH₂)_mP(O)(NR^gC(R^h)₂CO₂C_1-6烷基)₂,    （11）–(CH₂)_mP(O)(OH)(NR^gC(R^h)₂CO₂H)₂,                   （12）–(CH₂)_mP(O)(OH)(NR^gC(R^h)₂CO₂C_1-6烷基),  （13）–(CH₂)_mP(O)(NR^gC(R^h)₂CO₂C_1-6烷基)(O-Rⁱ),             （14）–(CH₂)_mP(O)(OC(R^h)₂OC(O)C_1-6烷基)₂,                      （15）–(CH₂)_mP(O)(OH)(OC(R^h)₂OC(O)C_1-6烷基),      （16）–(CH₂)_mP(O)(OH)(-O-(CH₂)_1-4-S(O)C_1-6烷基),             （17）–(CH₂)_mP(O)(-O-(CH₂)_1-4-S(O)C_1-6烷基)₂,   （18）–(CH₂)_mP(O)(OH)(-O-(CH₂)_1-4-SC(O)C_1-6烷基),           （19）–(CH₂)_mP(O)(-O-(CH₂)_1-4-SC(O)C_1-6烷基)₂,           （20）–(CH₂)_mP(O)(-O-(CH₂)_1-4-O),   （21）–(CH₂)_w-P(O)(R^v-Rⁿ)R^o,   （22）-(CH₂)_w-P(O)(R^k-Rⁿ)R^m-Rⁿ, 和（23）,条件是当R^v为-O-或当R^k和R^m都为-O-时，则连接到-O-的Rⁿ独立地选自：-H、-C_1-6烷基、-C(R^q)₂-OC(O)R^s和-C(R^q)₂-O-C(O)OR^s，条件是当 R^v为-NH-或当R^k和R^m 都为-NH-时, 则连接到-NH-的Rⁿ独立地选自-H和-C(R^u)₂C(O)OR^s，条件是当R^k为-O-并且R^m为–NH-时，则连接到-O-的Rⁿ独立地选自-H、-C_1-6烷基、未取代或被选自R^w的1、2或3个取代基取代的芳基，和未取代或被选自R^w的1、2或3个取代基取代的杂芳基，并且连接到-NH-的Rⁿ独立地选自-H和-C(R^u)₂COOR^s，其中R^u和R^u连同它们连接的碳可形成C_3-7环烷基环，并且其中每个CH₂未被取代或被选自C_1-6烷基、-OH 和-NH₂中的1或2个取代基取代，其中每个NH未被取代或被选自R^c的1个取代基取代，其中每个烷基、环烷基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或被选自R^c的1、2、3或4个取代基取代；  每个R¹和R²独立地选自：（1）氢，（2）卤素， （3）–CN,   （4）-CF₃,             （5）-C_1-6烷基，      （6）–C_2-6烯基，    （7）–C_2-6炔基，     （8）–(CH₂)_pC_3-10环烷基，（9）–(CH₂)_pC_3-7环烷基-芳基，   （10）–(CH₂)_pC_3-7环烷基-杂芳基，   （11）–(CH₂)_pC_4-10环烯基， （12）–(CH₂)_pC_4-7环烯基-芳基，（13）–(CH₂)_pC_4-7环烯基-杂芳基，   （14）芳基， （15）联苯基，           （16）–(CH₂)_p杂芳基，  （17）–C_2-6烯基-烷基，   （18）–C_2-6烯基-芳基，          （19）–C_2-6烯基-杂芳基， （20）–C_2-6烯基-C_3-7环烷基，  （21）–C_2-6烯基-C_3-7环烯基,    （22）–C_2-6烯基-C_2-7环杂烷基 （23）–C_2-6烯基-C_2-7环杂烯基,  （24）–C_2-6炔基-(CH₂)_1-3-O-芳基,  （25）–C_2-6炔基-烷基，    （26）–C_2-6炔基-芳基，                （27）–C_2-6炔基-杂芳基，         （28）–C_2-6炔基-C_3-7环烷基，   （29）–C_2-6炔基-C_3-7环烯基,    （30）–C_2-6炔基-C_2-7环杂烷基, （31）–C_2-6炔基-C_2-7环杂烯基,   （32）–C(O)NH-(CH₂)_0-3苯基，和         （33）-(CH₂)_pC(O)苯基，              其中每个CH₂未被取代或被选自卤素、-CF₃、-OH、-NH₂、–C_1-6烷基、-OC_1-6烷基、–NHC_1-6烷基和–N(C_1-6烷基)₂的1或2个取代基取代，每个烷基、烯基和炔基未被取代或被选自卤素、CF₃、-OH、-NH₂、–C_1-6烷基、-OC_1-6烷基、–NHC_1-6烷基和–N(C_1-6烷基)₂的1、2或3个取代基取代，每个环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或被独立选自R^a的1、 2、3或4个取代基取代，条件是R¹和R²中的至少一个且只有一个选自氢、卤素、-CN、-CF₃、-C_1-6烷基、–C_2-6烯基和–C_2-6炔基，并且条件是如果R¹或R²为氢，则R³和R⁴中的至少一个不为氢；R³和R⁴各自独立地选自：                 （1）氢，（2）卤素，（3）–C_1-6烷基，（4）–C_2-6烯基，  （5）–C_2-6炔基，  （6）–C_3-10环烷基，  （7）–C_3-10环烯基，  （8）芳基，（9）杂芳基， （10）–CN,（11）–CF₃,  （12）–OH,（13）-OC_1-6烷基，（14）–NH₂,      （15）–NHC_1-6烷基，  （16）–N(C_1-6烷基)₂,   （17）-SC_1-6烷基，（18）-SOC_1-6烷基，  （19）–SO₂C_1-6烷基，  （20）–NHSO₂C_1-6烷基，   （21）–NHC(O)C_1-6烷基，（22）–SO₂NHC_1-6烷基，和 （23）–C(O)NHC_1-6烷基；R⁵选自：               （1）氢， （2）-C_1-6烷基，（3）-CH₂CO₂H, 和（4）-CH₂CO₂C_1-6烷基，  每个R^a独立地选自下列：（1）卤素， （2）氧代，    （3）-(CH₂)_mOH,      （4）-(CH₂)_mN(R^j)₂,      （5）-(CH₂)_mNO₂,       （6）-(CH₂)_mCN,                （7）-C_1-6烷基，   （8）-(CH₂)_mCF₃,                    （9）-(CH₂)_mOCF₃,      （10）-OCH₂OC_1-6烷基，（11）-OCH₂-芳基，            （12）–(CH₂)_mC(=N-OH)N(R^j)₂,                （13）-(CH₂)_mOC_1-6烷基，              （14）-(CH₂)_m–O-芳基，          （15）-(CH₂)_mSC_1-6烷基，                  （16）-(CH₂)_mS(O)C_1-6烷基，      （17）-(CH₂)_mS(O)₂C_1-6烷基，   （18）-(CH₂)_mNHS(O)₂C_1-6烷基，          （19）–(CH₂)_mC(O)R^f,         （20）–(CH₂)_mC(O)N(R^j)₂,              （21）–(CH₂)_mN(R^j)C(O)R^f,        （22）–(CH₂)_mN(R^j)C(O)N(R^j)₂,       （23）-(CH₂)_mCO₂H,          （24）-(CH₂)_mOC(O)H,               （25）-(CH₂)_mCO₂R^f,               （26）-(CH₂)_mOC(O)R^f,       （27）-(CH₂)_mC_3-7环烷基，  （28）-(CH₂)_mC_3-7环烯基， （29）-(CH₂)_mC_2-6环杂烷基，       （30）-(CH₂)_mC_2-6环杂烯基，   （31）-(CH₂)_m芳基，和  （32）-(CH₂)_m杂芳基，   其中每个CH₂未被取代或被选自以下的1或2个取代基取代：氧代，-(CH₂)_0-3OH, -CN, -NH₂, -NH(C_1-6烷基), -N(C_1-6烷基)₂, -C_1-6烷基, -OC_1-6烷基, 卤素, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CO₂H, -CO₂C_1-6烷基, -C_3-7环烷基, 苯基, CH₂苯基, 杂芳基和CH₂杂芳基，并且每个烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或被选自以下的1、2、3或4个取代基取代：氧代, -(CH₂)_0-3OH, -CN, -NH₂, -NH(C_1-6烷基), -N(C_1-6烷基)₂, -C_1-6烷基, -OC_1-6烷基,卤素, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CO₂H, -CO₂C_1-6烷基, -C_3-7环烷基, 苯基, CH₂苯基, 杂芳基和CH₂杂芳基； 每个R^b独立地选自：  （1）氢，（2）-C_1-6烷基，              （3）卤素，（4）-OH, （5）–NO₂,（6）-NH₂,  （7）-NH(C_1-6烷基),（8）-N(C_1-6烷基)₂,（9）-OC_1-6烷基，   （10）-(CH₂)_qCO₂H,        （11）-(CH₂)_qCO₂C_1-6烷基，   （12）–CF₃,    （13）-CN,  （14）-SO₂C_1-6烷基，和   （15）-(CH₂)_qCON(R^e)₂,    其中每个CH₂未被取代或被1或2 个卤素取代，并且每个烷基未被取代或被1、2或3个卤素取代； 每个R^c独立地选自：（1）卤素， （2）氧代，  （3）-(CH₂)_rOH,             （4）-(CH₂)_rN(R^e)₂,        （5）-(CH₂)_rCN,               （6）-C_1-6烷基，        （7）-CF₃,         （8）-C_1-6烷基-OH,         （9）-OCH₂OC_1-6烷基，                   （10）-(CH₂)_rOC_1-6烷基，         （11）-OCH₂芳基，            （12）-(CH₂)_rSC_1-6烷基，              （13）–(CH₂)_rC(O)R^f,                  （14）–(CH₂)_rC(O)N(R^e)₂,               （15）-(CH₂)_rCO₂H,                   （16）-(CH₂)_rCO₂R^f,                         （17）-(CH₂)_rC_3-7环烷基，             （18）-(CH₂)_rC_2-6环杂烷基，             （19）-(CH₂)_r芳基，和                          （20）-(CH₂)_r杂芳基，         其中每个CH₂未被取代或被选自以下的1或2个取代基取代：氧代，–OH, -CN, -N(R^h)₂, -C_1-6烷基, -OC_1-6烷基, 卤素, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CO₂H, -CO₂C_1-6烷基, -C_3-7环烷基和杂芳基，并且每个烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基未被取代或被选自以下的1、2、3或4个取代基取代：氧代, –OH, -CN, -N(R^h)₂, -C_1-6烷基, -OC_1-6烷基, 卤素, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CO₂H, -CO₂C_1-6烷基, -C_3-7环烷基和杂芳基； 每个R^e、R^g和R^h独立地选自：                          （1）氢，和（2）C_1-6烷基，其中烷基未被取代或被选自以下的1、2、3或4个取代基取代：-OH, 氧代, 卤素, C_1-6烷基, -OC_1-6烷基, –NH₂, -NH(C_1-6烷基), 和-N(C_1-6烷基)₂；每个R^j独立地选自：               （1）氢，（2）–C_1-6烷基，       （3）–C_3-6环烷基，   （4）–C(O)Rⁱ, 和 （5）–SO₂Rⁱ,其中烷基和环烷基未被取代或被选自以下的1、2、3或4个取代基取代：-OH, 氧代, 卤素,C_1-6烷基, -OC_1-6烷基, –NH₂, -NH(C_1-6烷基), 和-N(C_1-6烷基)₂；每个R^f和Rⁱ独立地选自：          （1）C_1-6烷基，      （2）C_4-7环烷基， （3）C_4-7环烯基， （4）C_3-7环杂烷基，    （5）C_3-7环杂烯基，（6）芳基，和   （7）杂芳基，其中每个烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或被选自以下的1、2、3或4个取代基取代：氧代, -OH, -CN, -NH₂, -C_1-6烷基, -OC_1-6烷基, 卤素, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CO₂H, -CO₂C_1-6烷基, -C_3-7环烷基, 和杂芳基；        R^k、R^m和R^v各自独立地选自：（1）-O-, 和（2）-NH-;每个Rⁿ独立地选自：（1）氢，（2）-C_1-6烷基， （3）芳基，（4）-C(R^q)₂-OC(O)R^s, （5）-C(R^q)₂-O-C(O)OR^s,和（6）-C(R^u)₂C(O)OR^s, 其中烷基和芳基未被取代或被选自R^w的1或2个取代基取代，和其中R^u和R^u与它们连接的碳可形成C_3-7环烷基环；   每个R^o 独立地选自： （1）氢， （2）-C_1-6烷基，（3）-CF₃, （4）-CHF₂, （5）-CH₂F，和（6）-CH₂OH,其中烷基未被取代或被选自R^w的1或2个取代基取代； 每个R^p独立地选自： （1）芳基，和   （2）杂芳基，    其中芳基和杂芳基未被取代或被选自R^w的1、2或3个取代基取代；每个R^q独立地选自：（1）氢，和（2）-C_1-6烷基， 其中烷基未被取代或被选自R^w的1或2个取代基取代； 每个R^s独立地选自：-C_1-6烷基，其中烷基未被取代或被选自R^w的1或2个取代基取代；每个R^u独立地选自：（1）氢，和（2）-C_1-6烷基，其中烷基未被取代或被选自R^w的1或2个取代基取代； 每个R^w独立地选自：（1）卤素， （2）CN,  （3）-C_1-6烷基，（4）-O-C_1-6烷基，（5）-O-CF₃, （6）-NH(C_1-6烷基),   （7）-N(C_1-6烷基)₂, （8）-S-C_1-6烷基， （9）-CO₂C_1-6烷基， （10）-CONH(C_1-6烷基), （11）-CON(C_1-6烷基)₂, 和（12）苯基，  其中烷基和苯基未被取代或被选自卤素和-C_1-6烷基的1或2个取代基取代；n为0、1、2、3或4；                   m为0、1、2、3或4；              p为0、1、2或3；               q为0、1、2、3或4；        r为0、1或2；和w为0、1、2、3或4。