[发明专利]3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸衍生物和它们作为上皮钠通道阻断剂用于治疗气道疾病的用途

摘要

游离形式或盐形式或溶剂合物形式的式(I)化合物用于治疗对阻断上皮钠通道有响应的疾病，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹具有说明书中所示的含义。本发明还描述了含有所述化合物的药物组合物和制备所述化合物的方法。

主权项

1.式I的化合物：或其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐，其中R¹是卤素；R²、R³、R⁴和R⁵各自独立地选自H和C₁-C₆烷基；R⁶是-(C₀-C₆亚烷基)-R¹⁰，其中亚烷基连接基任选被一个或多个选自C₁-C₃烷基、卤素和OH的基团取代，条件是当亚烷基连接基不存在时，R¹⁰不是H；R⁷选自H、C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀环烯基、-(C₁-C₃亚烷基)-C₃-C₁₀环烷基和-(C₁-C₃亚烷基)-芳基，其中环烷基和芳基各自任选被一个或多个选自列表Z的取代基取代；R⁸选自H、C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀环烯基、-(C₁-C₃亚烷基)-C₃-C₁₀环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和式A-B的基团，其中芳基、杂芳基和杂环基各自任选被一个或多个选自列表Z的取代基取代；或R⁷和R⁸与它们所连接的氮原子一起形成4-至10-元的含氮杂环基，其任选被一个或多个选自列表Z的取代基取代；或R⁶和R⁸与它们所连接的原子一起形成4-至10-元的含氮杂环基，其任选被一个或多个选自列表Z的取代基取代；A是键、-C(＝NH)NH-、-(CH₂)_d-D-(CH₂)_b-或-C(＝NH)NH-(CH₂)_d-D-(CH₂)_b-；B选自H、C₁-C₆烷基、-(C₀-C₄亚烷基)-C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀环烯基、-(C₀-C₄亚烷基)-芳基、-(C₀-C₄亚烷基)-杂芳基和-(C₀-C₄亚烷基)-杂环基，其中芳基、杂芳基和杂环基各自任选被一个或多个选自列表Z的取代基取代；D选自键、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(＝N)NH-、-S(O₂)-、-S(O₂)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHS(O₂)-、-NHC(O)NH-和-NH-；d是1、2或3；b是0、1、2或3；y是1、2或3；R⁹是H或C₁-C₆烷基；或R⁶和R⁹与它们所连接的碳原子一起形成C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀环烯基或4-至10-元杂环基，其中每一个环系任选被一个或多个选自列表Z的取代基取代；R¹⁰选自H、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀环烯基、NR¹¹R¹²、C(O)NR¹³R¹⁴、芳基、杂芳基、杂环基和式P-(CH₂)_m-Q的基团，其中每一个环系任选被一个或多个选自列表Z的取代基取代；P选自键、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(＝N)NH-、-S(O₂)-、-S(O₂)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHS(O₂)-、-NHC(O)NH-和-NH-；Q选自H、C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀环烯基、芳基、杂芳基和杂环基，其中芳基、杂芳基和杂环基各自任选被一个或多个选自列表Z的取代基取代；m是0、1、2或3；R¹¹选自H、C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀环烯基和-(C₁-C₃亚烷基)-C₃-C₁₀环烷基；R¹²选自H、C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀环烯基、-(C₁-C₃亚烷基)-C₃-C₁₀环烷基、-C(O)C₁-C₆烷基、-C(O)C₃-C₁₀环烷基、-C(O)(C₁-C₃亚烷基)-C₃-C₁₀环烷基、-C(O)(CH₂)_x芳基、-C(O)(CH₂)_x杂芳基、-C(O)(CH₂)_x杂环基、-C(O)O烷基、C(O)O芳基、(CH₂)_x芳基、(CH₂)_x杂芳基和-(CH₂)_x杂环基，其中每一个环系任选被一个或多个选自列表Z的取代基取代；R¹³选自H、C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀环烯基和-(C₁-C₃亚烷基)-C₃-C₁₀环烷基；R¹⁴选自H、C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀环烯基、-(C₁-C₃亚烷基)-C₃-C₁₀环烷基、-(CH₂)_z芳基、(CH₂)_z杂芳基和(CH₂)_z杂环基，其中每一个环系任选被一个或多个选自列表Z的取代基取代；x是0、1、2或3；z是0、1、2或3；Z独立地选自OH、芳基、杂芳基、杂环基、苄基、任选被一个或多个卤素原子或OH基团取代的C₁-C₆烷基、任选被一个或多个卤素原子或OH基团取代的C₁-C₆烷氧基、-O芳基、-O苄基、-O(CH₂)_aC(O)E、NR¹⁵(SO₂)R¹⁷、(SO₂)NR¹⁵R¹⁶、(SO₂)R¹⁷、NR¹⁵C(O)R¹⁷、C(O)NR¹⁵R¹⁷、NR¹⁵C(O)NR¹⁶R¹⁷、NR¹⁵C(O)OR¹⁷、OC(O)NR¹⁵R¹⁷、NR¹⁵R¹⁷、C(O)OR¹⁵、OC(O)R¹⁵、C(O)R¹⁷、SR¹⁵、CN、NO₂和卤素；a是0、1、2、3或4，其中当a是1、2、3或4时，亚烷基任选被OH或NH₂取代；E是NR¹⁵R¹⁷或OR¹⁷；R¹⁵和R¹⁶各自独立地选自H、C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀环烯基和-(C₁-C₃亚烷基)-C₃-C₁₀环烷基；且R¹⁷各自选自H、C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀环烯基、-(C₁-C₃亚烷基)-C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₀环烯基、芳基、杂芳基、杂环基，其中每一个环系任选被OH、卤素、C₁-C₃烷基和C₁-C₃烷氧基取代，条件是当R⁷、R⁸和R⁹均为氢时，R⁶不是苄基。