[发明专利]用于治疗糖尿病的β-氨基酸衍生物

摘要

新的式(I)杂环化合物是葡糖激酶的激活剂，可用于预防和/或治疗1型和2型糖尿病、肥胖症、神经病和/或肾病，其中R¹、R²、R²′、R²″、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸具有权利要求1中所示的含义。

主权项

1.式I化合物及其可药用盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物：其中：R¹                表示A、Ar或Het，R²、R²′、R²″    各自相互独立地表示H、A、OA或Hal，R³                表示Het，R⁴、R⁵            表示H，R⁶                表示H、A、Ar或Het，R⁷、R⁸            表示H或者                  R⁷和R⁸一起表示＝O，R⁹、R¹⁰、R¹¹      各自相互独立地表示H、A、Ar或Het，A                 表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个或两个                  不相邻的CH₂基团可以被O、S、SO、SO₂、NH、NA′、NAr、                  NHet和/或被-CH＝CH-基团所替换和/或此外1-7个H原子可                  以被OH、F、Cl、Br、＝S、＝NR⁹和/或＝O所替换，                  或者                  表示具有3-7个C原子的环烷基，其是未取代的或者被＝O、F、                  Cl、OH、OA′、OAr′、OHet′、SO_nA′、SO_nAr′、SO_nHet′、                  NH₂、NHA′、NA′₂、NHAr′和/或NHHet′所单、二或三取代，A′               表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可                  以被F和/或Cl所替换，Alk     表示具有1、2、3或4个C原子的直链或支链亚烷基，Ar      表示苯基、萘基或联苯基，其各自是未取代的或者被A、Hal、        (CR⁹R¹⁰)_mAr′、(CR⁹R¹⁰)_mHet′、O(CR⁹R¹⁰)_mR¹¹、S(O)_nR⁹、        NH₂、NHA′、NA′₂、NHAr′、NHHet′、NO₂、CN、COOR⁹、        CON(R⁹R¹⁰)₂、NR⁹COR¹⁰、NR⁹CON(R¹⁰R¹¹)₂、NR⁹SO_nR¹⁰、        COR⁹、SO₃H、SO_nN(R⁹R¹⁰)₂、O-Alk-N(R⁹R¹⁰)₂、        O(CR⁹R¹⁰)_mCON(R⁹R¹⁰)₂、O-Alk-NR⁹COR¹⁰、        O(CR⁹R¹⁰)_mHet′、O(CR⁹R¹⁰)_mAr′、S(O)_n(CR⁹R¹⁰)_mHet′和/        或S(O)_n(CR⁹R¹⁰)_mAr′所单、二、三、四或五取代，Het     表示具有1至4个N、O和/或S原子的单或二环饱和、不饱和        或芳香族杂环，其可以被Hal、A、(CR⁹R¹⁰)_mAr′、        (CR⁹R¹⁰)_mHet′、O(CR⁹R¹⁰)_mAr′、O(CR⁹R¹⁰)_mHet′、        (CR⁹R¹⁰)_m环烷基、(CR⁹R¹⁰)_mOR¹²、(CR⁹R¹⁰)_mN(R¹¹)₂、NO₂、        CN、(CR⁹R¹⁰)_mCOOR¹¹、O(CR⁹R¹⁰)_mCOOR¹¹、        (CR⁹R¹⁰)_mCON(R¹¹)₂、(CR⁹R¹⁰)_mCONR¹¹N(R⁹R¹⁰)₂、        O(CR⁹R¹⁰)_mCON(R¹¹)₂、O(CR⁹R¹⁰)_mCONR¹¹N(R⁹R¹⁰)₂、        (CR⁹R¹⁰)_mNR¹¹COA、NR⁹CON(R¹⁰R¹¹)₂、        (CR⁹R¹⁰)_mNR¹¹SO₂A、COR⁹、SO₂N(R⁹R¹⁰)₂、S(O)_nA、＝S、        ＝NR²和/或＝O(羰基氧)所单、二或三取代，Ar′    表示苯基、萘基或联苯基，其各自是未取代的或者被Hal、        A、OR⁹、N(R⁹R¹⁰)₂、NO₂、CN、COOR⁹、CON(R⁹R¹⁰)₂、        NR⁹COA、NR⁹CON(R¹⁰R¹¹)₂、NR⁹SO₂A、COR⁹、        SO₂N(R⁹R¹⁰)₂、S(O)_nA、(CR⁹R¹⁰)_mCOOR¹¹和/或        O(CR⁹R¹⁰)_mCOOR¹¹所单、二或三取代，Het′   表示具有1至4个N、O和/或S原子的单或二环饱和、不饱和        或芳香族杂环，其可以被Hal、A、OR⁹、N(R⁹R¹⁰)₂、NO₂、        CN、COOR⁹、CON(R⁹R¹⁰)₂、NR⁹COA、NR⁹SO₂A、COR⁹、        SO₂N(R⁹R¹⁰)₂、S(O)_nA、＝S、＝NR⁹和/或＝O(羰基氧)所单、        二或三取代，Hal    表示F、Cl、Br或I，m      表示0、1、2、3或4，n      表示0、1或2，排除选自如下的化合物：N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙酰胺，N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙酰胺，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-吡啶-2-基-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙酰胺，N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺，N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺，N-(5-甲基-吡啶-2-基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙酰胺，N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-氟-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺，N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-对甲苯基-丙酰胺，3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-吡啶-2-基-3-噻吩-2-基-丙酰胺，3-(4-甲氧基-苯基)-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺，N-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙酰胺，3-(4-甲氧基-苯基)-N-(4-甲基-吡啶-2-基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺，3-(4-甲氧基-苯基)-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺，3-(4-甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，N-(4-甲基-噻唑-2-基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙酰胺，3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-噻唑-2-基-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙酰胺。