[发明专利]用于治疗糖尿病的β-氨基酸衍生物

说明书

发明背景

本发明的目的是找到具有有价值的性质的新化合物、特别是可以用于制备药物的那些。

本发明涉及可用于治疗和/或预防受葡糖激酶活性的水平不足所介导的疾病如糖尿病的化合物以及制备这类化合物的方法。还提供了治疗以葡糖激酶活性的激活不足为特征或者可以通过激活葡糖激酶进行治疗的疾病和紊乱的方法，该方法包括施用有效量的本发明的化合物。

因此，鉴别特异性地激活、调节和/或调控葡糖激酶的信号转导的小化合物是可期望的并且是本发明的目的。此外，本发明的目的还有制备用于预防和/或治疗1和2型糖尿病、肥胖症、神经病和/或肾病的新化合物。

出人意料的是，我们已经发现β-氨基酸衍生物可激活葡糖激酶；因此，这些化合物尤其适于预防和治疗1和2型糖尿病、肥胖症、神经病和/或肾病。已经发现本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理性质而又耐受良好。特别是它们显示出葡糖激酶激活作用。

因此，本发明涉及在治疗和/或预防所述疾病中作为药物和/或药物活性成分的本发明的化合物、本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途以及治疗所述疾病的方法，所述方法包括将一种或多种本发明的化合物施用于需要这类施用的患者。

宿主或患者可以属于任意哺乳动物种属，例如灵长类，特别是人；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马；牛；犬；猫等。动物模型是实验研究所感兴趣的，在这些实验研究中它们提供了用于治疗人类疾病的模型。

糖尿病(DM)是通常与肥胖症有关的进行性疾病，它以胰岛素不足和抗胰岛素性或者此二者为特征。空腹和餐后血糖升高，使患者暴露于急性和慢性并发症(微血管和大血管)，从而导致眼盲、肾衰竭、心脏病、中风和切断术。已经证明改善血糖控制可降低这些并发症的风险。由于该疾病的进行性性质，所以有必要进行进展性治疗策略来维持血糖控制。有两种形式的糖尿病：1型或幼年型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)以及2型或成年型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。由于合成和分泌胰岛素的胰腺β细胞被免疫性破坏，1型糖尿病患者具有绝对的胰岛素不足。2型糖尿病在病因学上更复杂并且以相对胰岛素不足、胰岛素作用降低和抗胰岛素性为特征。早发性NIDDM或年轻人成年型糖尿病(MODY)都具有在中年期发病的NIDDM的最常见形式的很多特征(Rotter等人，1990)。对MODY而言已经观察到清楚的遗传方式(常染色体显性)。在MODY家族中已经鉴别出至少3种不同的突变(Bell等人，1996)。通过在人(MODY-2)中葡糖激酶(GK)突变体与糖尿病的联系和通过在转基因小鼠和基因敲除小鼠中葡萄糖代谢的改变，已经证明了GK在葡萄糖内稳态中的重要性(Froguel等人，2003；Bali等人，1995，Postic等人，1999)。

GK(还称为己糖激酶IV或D)是使葡萄糖代谢为葡萄糖6-磷酸的四种己糖激酶同工酶之一[Wilson，2004]。已知GK在神经/神经内分泌细胞、肝细胞和胰细胞中表达，并且在全身内稳态中发挥着中心作用[Matschinsky等人，1996；2004]。GK作为用于控制血糖内稳态的葡萄糖感受器通过促进胰腺β-细胞分泌胰岛素和肝脏中的葡萄糖代谢、而且还通过促进L-细胞分泌GLP1而发挥着重要作用。在下丘脑弓形核(ARC)中感受葡萄糖的β-细胞可以依赖于GK来发现葡萄糖的升高和促进葡萄糖引起的胰岛素分泌。

多种作用机制表明，GK激活剂在糖尿病和肥胖患者中将通过改善全身葡萄糖意识而发挥其生物作用，这提供了GK活性增强将是代谢性紊乱的新治疗策略的合理期望。预见GK激活剂将恢复适当的胰腺激素和肠降血糖素分泌以及抑制肝葡萄糖生成而不引起严重的低血糖。

现有技术

在WO 02/48106、WO 2003/055482、WO 2004/034962中以及在WO03/015774 A1、EP 1 420 784 B1、WO 2005/080359 A1、WO 2005/080360A1、WO 2005/121110、WO 2006/040527、WO 2006/040528、WO2006/040529、WO 2006/125972、WO 2007/007040、WO 2007/007041、WO 2007/007042、WO 2007/017649中公开了其它葡糖激酶激活剂。

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