[发明专利]手性芳氧丙醇胺类化合物及其盐的合成方法

摘要

本发明涉及手性芳氧丙醇胺类化合物及其盐的合成方法，属于化工制药领域。该方法以手性源(R或S)卤代环氧丙烷与酚类化合物为起始原料，经过醚化反应、胺化反应得到高光学纯度的(R或S)芳氧丙醇胺类化合物，并可经过成盐反应制成各种盐或复合物应用。本发明的产品通常具有β肾上腺素受体阻滞剂的特点，可作为治疗高血压、心绞痛、心脏神经症、心律不齐、青光眼等病症的药物。

主权项

1、手性芳氧丙醇胺类化合物及其盐的合成方法，其特征是：它包括以下合成步骤：(1)醚化反应：在反应器中以手性卤代环氧丙烷(化合物A)为手性源，与酚类化合物(化合物B)反应生成化合物C，其中手性卤代环氧丙烷与酚类化合物反应投料摩尔比为0.01∶1～100∶1；酚类化合物(化合物B)与碱性试剂摩尔比为0.1∶10～1∶0.1，反应原料(即手性卤代环氧丙烷和酚类化合物)与溶剂的重量比例为0.001∶1～100∶1；反应温度为：-20℃～200℃；反应时间为：0.01～40小时；投料顺序为：第一种方法，所述化合物A和所述化合物B混合后，加入碱性试剂进行反应；或为第二种方法，所述化合物B和碱性试剂混合后，再加入所述化合物A进行反应；所述碱性试剂为NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、R₄ONa中的一种，或它们任意组合的混合物，所述R₄ONa中R₄为C₁～C₁₀直链或支链烷基；在步骤(1)反应过程中所用溶剂为水或有机溶剂、或水与有机溶剂任意比例的混合液；所述有机溶剂为：低级醇类，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，丙酮，乙酸乙酯中的一种；(2)胺化反应：化合物C再与胺类化合物D反应生成手性芳氧丙醇胺类化合物E；其中化合物C与化合物D的反应投料摩尔比为100∶1～0.01∶1；反应原料(化合物C和化合物D)与溶剂的重量比例为0.001∶1～100∶1；反应温度为：-10℃～150℃；反应时间为：0.01～100小时；所述步骤(2)中反应过程中所用溶剂为：低级醇类、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、乙酸乙酯中的一种，或是上述溶剂中任意组合的混合溶剂；(3)化合物E与化合物HZ进行成盐反应，制成手性芳氧丙醇胺类化合物的盐F；将化合物E溶解于有机溶剂中形成化合物E的有机溶液，其中化合物E与化合物HZ的反应投料摩尔比为100∶1～0.01∶1；反应原料(化合物E)与有机溶剂的重量比例为0.001∶1～100∶1；反应温度为：-10℃～100℃；反应时间为：0.01～40小时；将HZ加入上述溶液中；然后进行常规的后处理过程，得产品；所述反应步骤(3)中所用有机溶剂为：低级醚类、低级醇类、丙酮、乙酸乙酯中的一种；以上化学反应步骤合成路线通式如下：所述化合物A为手性卤代环氧丙烷，是R构型，或是S构型，其中，X为F，Cl，Br，I中的一种；所述化合物C为中间体；所述化合物D为胺类化合物，其中，R₁，R₂，R₃为H、或C₁～C₁₀直链或支链烷基。