[发明专利]手性芳氧丙醇胺类化合物及其盐的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化工制药领域，涉及手性芳氧丙醇胺类化合物及其盐的合成方法。

背景技术

芳氧丙醇胺类化合物在药理学上具有多种生物活性，此类化合物作为抗肾上腺素药被广泛应用于临床。抗肾上腺素药能阻滞肾上腺素受体，被称为肾上腺素受体阻滞剂，它们具有阻滞α受体效应(外周血管收缩等)的作用和β受体效应(心脏收缩、心率加快、支气管平滑肌舒张等)的作用。抗肾上腺素药通常对治疗高血压、心绞痛、心脏神经症、心律不齐、青光眼等病症有显著效果。常见的芳氧丙醇胺类药物有：普萘洛尔(Propranolol)，美托洛尔(Metoprolol)，阿替洛尔(Atenolol)，比索洛尔(Bisoprolol)，拉贝洛尔(Labetalol)，氧烯洛尔(Oxprenolol)，索他洛尔(Sotalol)，吲哚洛尔(Pindolol)，卡替洛尔(Carteolol)，倍他洛尔(Betaxolol)，艾司洛尔(Esmolol)等。

芳氧丙醇胺类化合物通常都具有一个手性中心，两个对映异构体，化学上将其分为R对映体(R构型)与S对映体(S构型)，或通俗地称为右旋体和左旋体。R构型的对映异构体与S构型的对映异构体除了对偏振光的旋转方向不同外，在理化性质上几乎完全相同。由于R构型与S构型的对映异构体原子或原子团在空间排列方式不同，在立体化学上认为是完全不同的两个分子，这两个对映异构体在人体高度复杂的手性环境中，机体处置两个对映异构体存在着差异。R对映体与S对映体通常与受体的结合力不同(刘会臣，中国临床药理学杂志，2003，19(5)，380-383)，所表现的药理效果也不尽相同(田四琦，药学实践杂志，1999，19(6)，346-348)，有时活性相差很大(余细勇，广州医药，1997，28(3)，1-3)。手性药物对映体选择性是指R构型的对映异构体与S构型的对映异构体在生物环境中表现出的药物效应和药代动力学性质的特异性，即在药物效应的种类和强度，以及药物吸收、分布、代谢、排泄等方面的立体选择性差异。

目前临床应用的芳氧丙醇胺类肾上腺素受体阻滞药，绝大多数均为其外消旋体形式。由于人体内酶和受体的结构通常都是三维的，当等量的R构型与S构型的外消旋体被人体摄入后，人体中与药物发生作用的酶和受体认为是两种不同的物质，它们与两种构型的异构体药物有不同的亲和力，在吸收、分布、代谢、排泄等诸多方面产生不同的性质，使得其治疗活性和毒理学有差异。从而造成消旋体与其单一构型对映异构体相比具有药物使用剂量偏大、药效低、选择性差、毒副作用高等缺点。R或S单一构型对映异构体与其消旋体相比通常具有选择性强、药效高、毒副作用小等优势，因此，制备R或S单一构型对映异构体对开发新药具有深远的意义。

发明内容

本发明的目的是制备手性芳氧丙醇胺类化合物光学纯度异构体，或药学上可接受的光学纯度异构体，并可制成盐或复合物以方便临床应用。

本发明鉴于芳氧丙醇胺类化合物的R对映体与S对映体在活性上的差异，采用不对称合称的方法，使用手性源试剂R-卤代环氧丙烷或S-卤代环氧丙烷为原料与酚类化合物反应，经一系列化学反应制备具有高光学纯度的R对映体或S对映体的芳氧丙醇胺类化合物。

本发明所制备的手性芳氧丙醇胺类化合物具有如下结构特征：

所述R为H、羟基、氨基或取代胺基、C₁～C₁₀直链或支链烷基、C₁～C₁₀直链或支链烷氧基、苯或取代苯基、吲哚或取代吲哚等取代基；

R₁，R₂，R₃为H、或C₁～C₁₀直链或支链烷基。

本发明所述的手性芳氧丙醇胺类化合物及其盐的合成方法，它包括以下合成步骤：

(1)醚化反应：在反应器中以手性卤代环氧丙烷(化合物A)为手性源，与酚类化合物(化合物B)反应生成化合物C，其中手性卤代环氧丙烷与酚类化合物反应投料摩尔比为0.01∶1～100∶1；酚类化合物(化合物B)与碱性试剂摩尔比为0.1∶10～1∶0.1，反应原料(即手性卤代环氧丙烷和酚类化合物)与溶剂的重量比例为0.001∶1～100∶1；反应温度为：-20℃～200℃；反应时间为：0.01～40小时。

投料顺序为：方法一，化合物A和化合物B混合后，加入碱性试剂进行反应；或为方法二，化合物B和碱性试剂混合后，再加入化合物A进行反应。