[发明专利]磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物及使用方法

摘要

式Ia至式Id的化合物，其中X为S或O，mor为吗啉基团，以及R³为单环杂芳基，并且包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和可药用盐，可用于调节脂类激酶包括PI3K的活性，以及可用于治疗病症诸如由脂类激酶介导的癌症。本发明披露了使用式Ia至式Id的化合物对哺乳动物细胞中的所述病症或相关病理学病症进行体外、原位和体内诊断、预防或治疗的方法。

主权项

1.一种化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或可药用盐，所述化合物选自式Ic和式Id：其中X为O或S；R1选自H、F、Cl、Br、I、-C(C1-C6烷基)2NR10R11、-(CR14R15)tNR10R11、-C(R14R15)nNR12C(＝Y)R10、-(CR14R15)nNR12S(O)2R10、-CH(OR10)R10、-(CR14R15)nOR10、-(CR14R15)nS(O)2R10、-(CR14R15)nS(O)2NR10R11、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-C(＝Y)NR12OR10、-C(＝O)NR12S(O)2R10、-C(＝O)NR12(CR14R15)mNR10R11、-NO2、-NHR12、-NR12C(＝Y)R11、-NR12C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12S(O)2R10、-NR12SO2NR10R11、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基；R2选自H、F、Cl、Br、I、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、C1-C6烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基；R3为单环杂芳基，其选自吡啶基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基和四唑基，其中所述单环杂芳基任选被一个或多个选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-NR10R11、-OR10、-C(O)R10、-NR10C(O)R11、-N(C(O)R11)2、-NR10C(O)NR10R11、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、C1-C12烷基和-(C1-C12烷基)-OR10；R10、R11和R12独立为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，或R10和R11与它们所连接的氮一起任选形成任选含有一个或多个选自N、O或S的额外环原子的C3-C20杂环，其中所述杂环任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：氧代、-(CH2)mOR10、-(CH2)mNR10R11、CF3、F、Cl、Br、I、-SO2R10、-C(＝O)R10、-NR12C(＝Y)R11、-C(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基；R14和R15独立选自H、C1-C12烷基或芳基-(CH2)n-，或R14和R15与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的C3-C12碳环，mor为任选被一个或多个选自下列的基团取代的吗啉基团：F、Cl、Br、I、-C(C1-C6烷基)2NR10R11、-(CR14R15)tNR10R11、-C(R14R15)nNR12C(＝Y)R10、-(CR14R15)nNR12S(O)2R10、-CH(OR10)R10、-(CR14R15)nOR10、-(CR14R15)nS(O)2R10、-(CR14R15)nS(O)2NR10R11、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-C(＝Y)NR12OR10、-C(＝O)NR12S(O)2R10、-C(＝O)NR12(CR14R15)mNR10R11、-NO2、-NHR12、-NR12C(＝Y)R11、-NR12C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12S(O)2R10、-NR12SO2NR10R11、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基；或其中所述C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基取代在所述吗啉的相邻碳原子上并且形成稠合的二环吗啉基；其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、CF3、-NO2、氧代、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-(CR14R15)nNR10R11、-(CR14R15)nC(＝Y)NR10R11、-(CR14R15)nC(＝Y)OR10、-(CR14R15)nNR12SO2R10、-(CR14R15)nOR10、-(CR14R15)nR10、-(CR14R15)nSO2R10、-NR10R11、-NR12C(＝Y)R10、-NR12C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12SO2R10、＝NR12、-OR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C3-C12碳环基、任选取代的C2-C20杂环基、任选取代的C6-C20芳基和任选取代的C1-C20杂芳基；Y为O、S或NR12；m为0、1、2、3、4、5或6；n为1、2、3、4、5或6；以及t为2、3、4、5或6。