[发明专利]作为TAFIa抑制剂的脲和磺酰胺衍生物

摘要

本发明涉及式I化合物，这些化合物为活化的凝血酶可激活的纤维蛋白溶解抑制剂的抑制剂。所述式I化合物适用于生产预防、二级预防和治疗与血栓形成、栓塞、血凝过快或纤维化改变有关的一种或多种疾病。

主权项

1.式I化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的任何比例的混合物和/或式I化合物的生理学可耐受的盐在生产药物中的用途，所述药物用于预防、二级预防和治疗一种或多种与血栓形成、栓塞、血凝过快或纤维化改变有关的疾病，所述式I如下：其中：X为-C(O)-或-S(O)₂-，R1为1)氢原子，2)-(C₁-C₆)-烷基，3)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₁₂)-环烷基，或4)-(C₁-C₆)-亚烷基-(C₆-C₁₄)-芳基，R2为式II基团：-(A1)_m-A2  (II)其中：m为整数0或1，A1为1)-(CH₂)_n-，其中n为整数0、1、2或3，2)-NH-(CH₂)_n-，其中n为整数0、1、2或3，3)-NH(C₁-C₆)-烷基)-(CH₂)_n-，其中n为整数0、1、2或3，4)-NH((C₃-C₆)-环烷基)-(CH₂)_n-，其中n为整数0、1、2或3，5)-O-(CH₂)_n-，其中n为整数0、1、2或3，或6)-(CH₂)_n-SO_x-，其中n为整数0、1、2或3，x为整数0、1或2，A2为1)杂环，其中杂环是指含有4-15个环原子的4-15元杂环环系，它们是由1、2或3个环结合在一起形成的，它们含有1、2、3或4个相同或不同的选自氧、氮或硫的杂原子，它们是未取代的或者彼此独立被下列基团取代1、2或3次：-(C₁-C₃)-烷基、卤素、-NH₂、-CF₃或-O-CF₃，2)-(C₀-C₆)-亚烷基-NH₂，3)-(C₁-C₆)-亚烷基-NH-C(＝NH)-NH₂，4)-(C₁-C₆)-亚烷基-NH-C(＝NH)-(C₁-C₄)-烷基，5)-(C₀-C₄)-亚烷基-O-NH-C(＝NH)-NH₂，6)-(C₀-C₄)-亚烷基-NH-C(O)-(C₁-C₆)-烷基，7)-(C₁-C₆)-亚烷基-NH-C(O)-O-(C₁-C₄)-亚烷基-芳基，其中芳基为未取代的或者被-NH₂取代，或者被-NH₂和1、2或3个R15取代，8)-(C₃-C₈)-环烷基-NH₂，或9)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基为其中芳基为未取代的或者被-NH₂取代，或者被-NH₂和1、2或3个R15取代，R3为1)-(C₁-C₆)-烷基，2)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₁₂)-环烷基，3)-(C₁-C₆)-亚烷基-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基彼此互相被R15取代1、2或3次，4)-(C₀-C₈)-亚烷基-N(R5)-PG，5)-(C₁-C₆)-亚烷基-NH-C(O)-O-(C₁-C₄)-亚烷基-芳基，其中芳基彼此互相被R15取代1、2或3次，6)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₆-C₁₄)-芳基-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R5)-PG，7)-(C₀-C₈)-亚烷基-O-PG，8)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₆-C₁₄)-芳基-(C₀-C₄)-亚烷基-O-PG，9)-(C₀-C₈)-亚烷基-C(O)-O-PG，10)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₆-C₁₄)-芳基-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-O-PG，或11)氢原子，R4为-N(R6)₂，其中R6是相同或不同的并彼此独立为：1)氢原子，2)-(C₁-C₆)-烷基，3)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₁₂)-环烷基，其中环烷基为未取代的或者彼此独立被下列基团取代1、2、3或4次：R11、卤素、-C(O)-O-R11、-(C₁-C₄)-烷基-O-R11或-O-(C₁-C₄)-烷基，4)-(C₀-C₆)-亚烷基-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基和亚烷基为未取代的或者彼此独立被下列基团取代1、2、3或4次：R11、卤素、-C(O)-O-R11、-(C₁-C₄)-烷基-O-R11、-C(O)-N(R8)₂或-O-(C₁-C₄)-烷基，5)-(C₀-C₈)-亚烷基-N(R5)-PG，6)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₆-C₁₄)-芳基-(C₀-C₄)-烷基-N(R5)-PG，7)-(C₀-C₈)-亚烷基-O-PG，8)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₆-C₁₄)-芳基-(C₀-C₄)-烷基-O-PG，9)-(C₀-C₈)-亚烷基-C(O)-O-R11，10)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₆-C₁₄)-芳基-(C₀-C₄)-烷基-C(O)-O-PG，11)-(C₀-C₄)-亚烷基-杂环，其中杂环是指含有4-15个环原子的4-15元杂环环系，它们是由1、2或3个环结合在一起形成的，它们含有1、2、3或4个相同或不同的选自氧、氮或硫的杂原子，其中杂环或亚烷基是未取代的或者彼此独立被下列基团取代1、2或3次：R11、卤素、-C(O)-O-R11、-(C₁-C₄)-烷基-O-R11或-O-(C₁-C₄)-烷基，12)-(C₁-C₃)-氟烷基，13)-(C₀-C₄)-亚烷基-CH(R11)-C(O)-NH₂，14)-(C₀-C₄)-亚烷基-CH(R11)-C(O)-NH-(C₁-C₄)-烷基，15)-(C₀-C₄)-亚烷基-CH(R11)-C(O)-NH-CH(R12)-R13，或16)氨基酸，其中氨基酸的连接基团被肽连接基团代替，氨基酸的羧基为未取代的或者被PG或-N(R5)₂取代，或者两个R6基团与它们连接的N原子一起形成含有4-9个环原子的单或双环，它们是饱和的、部分饱和的或为芳族，其中所述环为未取代的或者被下列基团取代1或2次：-(C₁-C₄)-烷基、-C(O)-O-R11、卤素、-(C₁-C₄)-烷基-O-R11或苯基，R5为氢原子或-(C₁-C₆)-烷基，PG为氨基、羧基或羟基官能团的保护基团，R7为氢原子或-(C₁-C₆)-烷基，R8为氢原子或-(C₁-C₆)-烷基，R9为氢原子或-(C₁-C₆)-烷基，R11和R12是相同或不同的并彼此独立为：1)氢原子，2)-(C₁-C₆)-烷基，3)-(C₀-C₄)-亚烷基-苯基，其中苯基为未取代的或者彼此独立被下列基团取代1、2或3次：卤素、-OH或-O-(C₁-C₄)-烷基，4)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₁₂)-环烷基，其中环烷基为未取代的或者彼此独立被下列基团取代1、2、3或4次：R13、卤素、-C(O)-O-R13、-(C₁-C₄)-烷基-O-R13、-O-(C₁-C₄)-烷基或-(C₀-C₄)-亚烷基-苯基，5)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-N(R13)₂，或6)-(C₀-C₄)-亚烷基-吲哚基，R13为1)氢原子，2)-(C₁-C₄)-烷基，3)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-O-R14，4)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-R14，或5)-(C₀-C₄)-亚烷基-O-R14，R14为氢原子、-(C₁-C₄)-烷基、-NH₂或-OH，并且R15为氢原子、-(C₁-C₄)-烷基、-O-CF₃、-NH₂、-OH、-CF₃或卤素。