[发明专利]用于治疗疼痛和脂代射紊乱的氮杂环丁烷和氮杂环丁酮衍生物

摘要

本发明公开式(I)的化合物，其中Z¹为-CH₂-或-C(O)-，R⁴和R⁵为碳链(并且可任选一起形成C₂桥)，u和v独立为0-3的整数，使得它们的和为3至5，R²为杂芳基，并且R¹和R³如本文所限定。本发明还公开用式(I)的化合物治疗疼痛的方法和抑制胆固醇吸收的方法。

主权项

1.一种下式的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、酯、前药或立体异构体，其中：Z¹选自-CH₂-或-C(O)-；R¹为-苯基或-苄基，其中苯基可稠合到杂芳基环或杂环烷基环，并且其中苯基或苄基的苯基环可任选且独立用1-5个选自-R⁹、-OH、-CF₃、-OCF₃、-CHF₂、-OCHF₂、-SH、-NH₂、-NO₂、-C(O)OH、-卤素、-烷氧基、-烷基、-烷基硫基、-CH₂NHC(O)(CH₂)₁₀C(O)NHCH₂-(CH(OH))₄-CH₂OH、羟基烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、-CN、-NH(烷基)、-N(烷基)₂、-SO₂NH₂、-SO₂NH(烷基)、-SO₂N(烷基)₂、-SO₂-烷基、-SO₂-芳基、-酰基、-烷氧基羰基、-C(O)NH₂、-S(O)-烷基、-NHC(O)-烷基、-C(＝NH)NH₂、-苯基、-苄基、-O-苯基、-C≡C-CH₂NR¹⁴R²⁴、-C≡C-CH₂C(O)OR²⁵、-亚烷基-NR¹⁴R²⁶、-O-苄基、-PO₃H₂、-SO₃H、-B(OH)₂、糖、多元醇、葡糖苷酸或糖氨基甲酸酯的基团取代；或者R¹为-(CH₂)_n-苯基，其中苯基可稠合到杂芳基环或杂环烷基环，并且其中苯基可任选且独立用1-5个选自-R⁷、-R⁸或-R¹¹的基团取代；R²选自：(1)杂芳基，(2)杂环烯基，(3)下式的取代的环丁烯二酮：其中各个R^B独立选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，其条件为至少一个R^B不为H，并且其中所述取代的烷基部分分别独立用一个或多个独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基和(p)-P(O)(O-烷基)₂的取代基取代；其中所述取代的芳基部分分别独立用一个或多个独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂和(q)烷基的取代基取代；并且其中所述取代的杂芳基部分分别独立用一个或多个独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基和(p)-P(O)(O-烷基)₂的取代基取代；(4)下式的噻二唑：其中各个R^B独立选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，其条件为至少一个R^B不为H，并且m为0、1或2，并且其中所述取代的烷基部分分别独立用一个或多个独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基和(p)-P(O)(O-烷基)₂的取代基取代；其中所述取代的芳基部分分别独立用一个或多个独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂和(q)烷基的取代基取代；并且其中所述取代的杂芳基部分分别独立用一个或多个独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂和(q)烷基的取代基取代；和(5)取代的杂芳基，其中所述取代的杂芳基部分分别独立用一个或多个独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂和(q)烷基的取代基取代；R³为-芳基或-杂芳基，其中芳基可稠合到杂芳基环或杂环烷基环，并且其中所述芳基可任选且独立用1-5个选自-卤素、-OH、-OR²³、-烷基、-烷氧基、-SH、-硫基烷基、-N(R¹⁴)₂、-NO₂、-CN、-CF₃、-OC(O)R¹⁴、-OC(O)-R¹⁴、-C(O)OR¹⁴、-C(O)O-R¹⁴、R⁶-芳基-、R⁷、R⁸、R⁹或R¹⁰的基团取代，其中杂芳基可任选且独立用1-5个R⁶基团取代，使得R³不为-2-吡啶基、-3-吡啶基、未取代的苯基或4-氯-苯基；各个R⁴：独立选自-CH₂-、-CH(烷基)-、-C(烷基)₂-、-C(O)-、-CH(取代的烷基)-、-C(取代的烷基)₂-，并且各个烷基独立选择，各个取代的烷基独立选择，并且其中所述取代的烷基部分分别独立用一个或多个独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基和(p)-P(O)(O-烷基)₂的取代基取代；各个R⁵：独立选自-CH₂-、-CH(烷基)-、-C(烷基)₂-、-C(O)-、-CH(取代的烷基)-、-C(取代的烷基)₂-，并且各个烷基独立选择，各个取代的烷基独立选择，并且其中所述取代的烷基部分分别独立用一个或多个独立选自(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基和(p)-P(O)(O-烷基)₂的取代基取代；或者R⁴和R⁵如上限定，并且R⁴的一个环碳和R⁵的一个环碳由-CH₂-CH₂-基团连接在一起；各个R⁶独立为-卤素、-OH、-烷基、-烷氧基、-SH、-烷基硫基、-NH₂、-NO₂、羟基烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、-SO2NH₂、-SO₂NH(烷基)、-SO₂N(烷基)₂、-SO₂-烷基、-SO₂-芳基、-酰基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)NH₂、-S(O)-烷基、-NHC(O)-烷基、-C(＝NH)NH₂、-PO₃H₂、-SO₃H、-B(OH)₂、糖、多元醇、葡糖苷酸或糖氨基甲酸酯；R⁷为R⁸为：R⁹为R¹⁰为各个R¹¹独立为-H、-卤素、-OH、-OC(O)R¹⁴、-OC(O)R¹⁴或-C(O)OR¹⁴；R¹²为-H、-OH、-亚烷基-OH、-亚烷基-OC(O)R¹⁴或-C(O)OR¹⁴；R¹³不存在，或者R¹³为-亚烷基-、-亚烯基、-氧杂亚烷基-、-CH(OH)-亚烷基-、-亚烯基-O-亚烷基-；各个R¹⁴为-H或烷基；R¹⁵和A与它们结合的N原子一起形成具有一个环N原子的5至7元杂环烷基；或者R¹⁵和R¹⁶与它们结合的N原子一起形成具有一个环N原子的5至7元杂环烷基；R¹⁶为-烷基，或者R¹⁶和R¹⁵与它们两者结合的N原子一起连接成具有一个环N原子的5至7元杂环烷基；R¹⁷为-烷基，或者R¹⁷和R¹⁵与它们两者结合的N原子一起连接成具有一个环N原子的5至7元杂环烷基；或者R¹⁷和R¹⁶与它们两者结合的N原子一起连接成具有一个环N原子的5至7元杂环烷基；R¹⁸为-H、-烷基、-环烷基或-芳基；其中烷基可任选由一个或多个-OH、-N(R¹⁴)₂、-NH(C＝NH)NH₂、-C(O)N(R¹⁴)₂、-C(O)OR¹⁴、-烷氧基、-烷基-C(O)N(R¹⁴)₂、-S(O)_n-烷基、-环烷基或-芳基取代；并且其中芳基可任选且独立由一个或两个选自-卤素、-OH、-烷基或-烷氧基的取代基取代；R¹⁹为-H、-烷基或-芳基烷基，或者R¹⁹和它结合的氮原子和R²⁰与它结合的碳原子可连接成具有一个环N原子和3-6个碳原子的杂环烷基；R²⁰为-H、-烷基、-环烷基或-芳基；其中烷基可任选且独立由一个或多个选自-OH、-N(R¹⁴)₂、-NH-C(＝NH)NH₂、-CN、-C(O)N(R¹⁴)₂、-C(O)OR¹⁴、-烷氧基、-芳基烷氧基、-Si(烷基)₃、-S(O)_n-烷基、-环烷基、-芳基或-S(O)_n-烷基芳基的取代基取代；其中芳基可任选且独立由一个或两个选自-卤素、-OH、-烷基或-烷氧基的取代基取代；或者R²⁰和R²¹与它们结合的碳原子一起连接成具有3-7个环碳原子的环烷基；R²¹为-H、-烷基、-环烷基或-芳基；其中烷基可任选且独立由一个或多个选自-OH、-N(R¹⁴)₂、-NH(C＝NH)NH₂、-CN、-C(O)N(R¹⁴)₂、-C(O)OR¹⁴、-烷氧基、-芳基烷氧基、-Si(烷基)₃、-S(O)_n-烷基、-环烷基、-芳基或-S(O)_n-烷基芳基的取代基取代；其中芳基可任选且独立由一个或两个选自-卤素、-OH、-烷基或-烷氧基的取代基取代；R²³为：R²⁴为-H、-烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-N(R¹⁴)₂、-S(O)₂-烷基或S(O)₂-苯基；R²⁵为-OH或-NR¹⁴R²⁴；R²⁶为-C(O)-烷基、-C(O)-N(R¹⁴)₂、-S(O)₂-烷基或S(O)₂-苯基；A为-亚烷基-、-亚烯基、-亚炔基-、-亚芳基、-芳基亚烷基或-氧杂亚烷基-，并且当Q不存在时，A可另外为-C(O)-或-OC(O)-；Q不存在，或者Q为-O-、-S-、-NH-、-CH₂O-、-CH₂NH-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-或-NHC(O)O-；X^-为任何阴离子；各个n独立为0至2的整数；u为0至3的整数；并且v为0至3的整数，使得u和v之和为3至5。