[发明专利]大环内酯衍生物

摘要

式(I)和式(VI)所示的化合物由于具有MMP-9产生抑制作用，作为对于癌性血管生成、慢性类内湿性关节炎、经皮经血管的冠状动脉形成术后的血管内膜增厚、血管粥样硬化症、出血性脑卒中、急性心肌梗塞、慢性心力衰竭、动脉瘤、癌转移、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、间质性肺纤维化、慢性副鼻窦炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)的预防药以及治疗药，作为副作用比以往的MMP酶活性抑制剂小的药物是有用的。

主权项

1.式(I)所示的化合物或其可药用盐，[化1][式中，含有虚线的双线表示单键或双键，R¹和R²各自独立地表示：·氢原子、·被选自“被选自取代基组1中的1～5个取代基取代或未取代的芳基、被选自取代基组1中的1～3个取代基取代或未取代的杂芳基、羧基和碳原子数为2～7的烷氧基羰基”中的1～3个取代基取代或未取代的碳原子数为1～6的烷基(取代基组1包含卤原子、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～6的烷氧基、氰基、硝基、羟基、环上含有1～3个杂原子的碳原子数为3～6的环状烷基、以及被1个或2个碳原子数为1～6的烷基取代或未取代的氨基)·被选自“被1个或2个碳原子数为1～6的烷基取代或未取代的氨基、苯二甲酰亚氨基、碳原子数为1～6的烷氧基、吗啉代基、碳原子数为7～12的芳烷氧基、碳原子数为2～6的烷酰氧基、羟基和式-NHCO₂-(CH₂)_n-R³¹(式中，n表示0～6的整数，R³¹表示氢原子、被1个或2个碳原子数为1～6的烷基取代或未取代的氨基、芳基或杂芳基)所示的基团”中的1～5个基团取代的碳原子数为2～6的烷基、·被选自“氧代基、和被1个或2个碳原子数为1～6的烷基取代或未取代的氨基”中的1～5个取代基取代或未取代的碳原子数为4～6的环状烯基、·式-CO₂-(CH₂)_n-R³¹所示的基团(式中，n和R³¹的定义与上述相同)、·碳原子数为2～6的烷酰基、·碳原子数为1～6的烷基磺酰基或·被选自取代基组1中的1～5个基团取代或未取代的芳基，或者R¹和R²与各自键合的氮原子一起形成式-(CH₂)_p-Y-(CH₂)_q-所示的环状结构(式中，p和q各自独立地表示1～3的整数，Y表示氧原子、式-CR³⁹R⁴⁰-(式中，R³⁹和R⁴⁰各自独立地表示氢原子、羟基、碳原子数为1～6的烷氧基、羧基或碳原子数为2～7的烷氧基羰基)或式-NR²¹-(式中，R²¹表示氢原子、被选自“芳基、羧基、碳原子数为2～7的烷氧基羰基和被1个或2个碳原子数为1～6的烷基取代或未取代的氨基”中的1～3个取代基取代或未取代的碳原子数为1～6的烷基)所示的基团)，R³表示：·被选自“卤原子、氰基、羧基、碳原子数为2～7的烷氧基羰基、碳原子数为7～12的芳烷氧基、碳原子数为2～6的烷酰氧基、羟基、苯二甲酰亚氨基、碳原子数为1～6的烷基磺酰基氨基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、被选自取代基组1中的1～5个基团取代或未取代的芳基、被选自取代基组1中的1～3个基团取代或未取代的杂芳基、式-CO-N(-(CH₂)₁-R³⁶)-(CH₂)_m-R³²(式中，l和m各自独立地表示0～6的整数，R³⁶和R³²各自独立地表示氢原子、被1个或2个碳原子数为1～6的烷基取代或未取代的氨基、芳基或杂芳基)所示的基团、和式-NR⁴¹R⁴²(式中，R⁴¹和R⁴²各自独立地表示氢原子或碳原子数为1～6的烷基，或R⁴¹和R⁴²与各自键合的氮原子一起形成式-(CH₂)_s-W-(CH₂)_t-(式中，s和t各自独立地表示1～3的整数，W表示氧原子、式-CR⁴³R⁴⁴-(式中，R⁴³和R⁴⁴各自独立地表示氢原子、羟基、碳原子数为1～6的烷氧基、羧基或碳原子数为2～7的烷氧基羰基)、或式-NR⁴⁵-(式中，R⁴⁵表示氢原子、被选自“芳基、羧基、碳原子数为2～7的烷氧基羰基、和被1个或2个碳原子数为1～6的烷基取代或未取代的氨基”中的1～3个取代基取代或未取代的碳原子数为1～6的烷基)所示的基团)所示的环状结构)所示的基团”中的1～3个基团取代或未取代的碳原子数为1～6的烷基，·被选自“卤原子、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～6的烷氧基、碳原子数为2～7的烷氧基羰基、氰基、硝基、羟基、氧代基、和被1个或2个碳原子数为1～6的烷基取代或未取代的氨基”中的1～3个基团取代或未取代的碳原子数为2～6的烯基、·被选自取代基组1中的1～5个基团取代或未取代的芳基、或·被选自取代基组1中的1～3个基团取代或未取代的杂芳基，R⁴表示：·氢原子、·被选自取代基组2中的1～3个基团取代或未取代的碳原子数为1～6的烷基(取代基组2包含卤原子、碳原子数为3～6的环状烷基、羟基、氰基、氨基磺酰基、被1～5个任意取代基取代或未取代的芳基、和被1～3个任意取代基取代或未取代的杂芳基)、·被选自取代基组2中的1～3个基团取代或未取代的碳原子数为2～6的烯基、·被选自取代基组2中的1～3个基团取代或未取代的碳原子数为2～6的炔基、或·碳原子数为2～6的烷酰基，Z表示：式-CR⁵R⁶-所示的基团、式-C(＝O)-所示的基团、式-C(＝N-NH₂)-所示的基团、式-C(＝N-OR¹²)-所示的基团(式中，R¹²表示氢原子、被选自“卤原子、和被1个或2个碳原子数为1～6的烷基取代或未取代的氨基”中的1～3个基团取代或未取代的碳原子数为2～6的烷酰基、乙烯基羰基、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为3～6的环状烷基、被1～5个任意取代基取代或未取代的芳基、或被1～5个任意取代基取代或未取代的碳原子数为7～12的芳烷基)、式-NR¹⁴-CH₂-所示的基团(式中，R¹⁴表示氢原子、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为2～6的烷酰基、碳原子数为1～6的烷基磺酰基、或苄氧基羰基，最后的短线与式(I)的8位碳原子键合)、或式-CH₂-NR¹⁴-所示的基团(式中，R¹⁴的定义与上述相同，最后的短线与式(I)的8位碳原子键合)，R⁵和R⁶一方为氢原子另一方表示式-NR¹³R¹⁵所示的基团(式中，R¹³和R¹⁵各自独立地表示氢原子、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为3～6的环状烷基、碳原子数为2～6的烷酰基、碳原子数为1～6的烷基磺酰基、被1～5个任意取代基取代或未取代的芳基、或被1～5个任意取代基取代或未取代的碳原子数为7～12的芳烷基，或R¹³和R¹⁵与各自键合的氮原子一起表示5～6元环的环状杂环)、或式-OR¹²所示的基团(式中，R¹²的定义与上述相同)，R⁷表示氢原子(但是仅限于含有虚线的双线表示双键时)、羟基或式-OR²²所示的基团(式中，R²²表示被选自“卤原子、氧代基、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为2～6的烯基、碳原子数为2～6的炔基、氰基、被1个或2个碳原子数为1～6的烷基取代或未取代的氨基、羟基、硝基、羧基、碳原子数为1～6的烷氧基、芳基和杂芳基”中的1～3个基团取代或未取代的碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为2～6的烯基、碳原子数为2～6的炔基、或碳原子数为2～6的烷酰基)，R⁸表示氢原子或羟基，R⁷和R⁸可以与各自键合的碳原子一起形成式(II)或式(III)所示的环状结构，[化2](式中，R³⁵表示氢原子、碳原子数为1～6的烷基、芳基、杂芳基、被1～3个芳基或杂芳基取代的碳原子数为1～6的烷基、被1～3个被1～3个杂芳基取代的杂芳基取代的碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～6的烷氧基、被1～3个芳基或杂芳基取代的碳原子数为1～6的烷氧基、被1个或2个碳原子数为1～6的烷基取代的氨基、或被1个或2个被1～3个芳基或杂芳基取代的碳原子数为1～6的烷基取代的氨基)，[化3]或者R⁷和R⁸可以与上述Z一起形成式(IV)所示的环状结构，[化4]R⁹表示氢原子，R¹⁰表示羟基、式-OR²³所示的基团、(式中R²³表示被1～5个任意取代基取代或未取代的芳基、或被1～3个任意取代基取代或未取代的杂芳基)、式-OCO-R²⁴(式中R²⁴表示环上可以含有1～3个杂原子的被1～5个任意取代基取代或未取代的碳原子数为3～6的环状烷基、或式-(CH₂)_j-D-(CH₂)_k-R²⁵(式中，D表示结合键、杂原子或式-NHCO₂-所示的基团，R²⁵表示氢原子、被1～5个任意取代基取代或未取代的芳基、被1～3个任意取代基取代或未取代的杂芳基、环上可以含有1～3个杂原子的可以被任意的1～5个基团取代的碳原子数为3～6的环状烷基、式-NR³⁷R³⁸(式中，R³⁷和R³⁸各自独立地表示氢原子、被1个或2个碳原子数为1～6的烷基取代或未取代的氨基、或被选自“卤原子、被1个或2个碳原子数为1～6的烷基取代或未取代的氨基、环上含有1～3个杂原子的碳原子数为3～6的环状烷基、羟基、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～6的烷氧基和硝基”中的1～3个基团取代或未取代的碳原子数为1～6的烷基、芳基或杂芳基)所示的基团、式-NHCOR³⁷(式中，R³⁷的定义与上述相同)所示的基团、式-NHSO₂R³⁷(式中，R³⁷的定义与上述相同)所示的基团、或式-NHCONHR³⁷(式中，R³⁷的定义与上述相同)所示的基团，j和k各自独立地表示0～6的整数)所示的基团)所示的基团、式-OCO₂R²⁴(式中R²⁴的定义与上述相同)所示的基团、式-OCO-NR³⁷R³⁸(式中R³⁷和R³⁸的定义与上述相同)所示的基团、或式(V)[化5](式中，R²⁹表示氢原子，R³⁰表示羟基、碳原子数为1～6的烷氧基、碳原子数为2～6的烷酰氧基、被1～3个被1个或2个碳原子数为1～6的烷基取代或未取代的氨基取代的碳原子数为2～6的烷酰氧基、氰基甲氧基、碳原子数为7～12的芳烷氧基、被1～3个杂芳基取代的碳原子数为1～6的烷氧基、或氨基甲酰氧基，或R²⁹和R³⁰一起形成氧代基)所示的基团，R⁹和R¹⁰可以一起形成氧代基，A表示氧原子或式-NMe-所示的基团；其中，(R³为苄基或烯丙基、A为氧原子的化合物)、(R³为甲基、R⁴和R⁹为氢原子、Z为式-C(＝O)-所示的基团、R⁷和R⁸为羟基、R¹⁰为式(V)所示的基团、A为式-NMe-所示的基团的化合物)、(R¹为甲基、R²为2-羟基乙基、R³为甲基、R⁴为氢原子、Z为式-NMe-CH₂-所示的基团、R⁷和R⁸为羟基、R⁹为氢原子、R¹⁰为羟基、A为式-NMe-所示基团的化合物)、(R¹为甲基、R²为2-羟基乙基、R³为甲基、R⁴为氢原子、Z为式-NMe-CH₂-所示的基团、R⁷和R⁸为羟基、R⁹为氢原子、R¹⁰为式(V)所示的基团、R²⁹为氢原子、R³⁰为羟基、A为式-NMe-所示基团的化合物)、(R¹和R²为甲基、R³为甲基、R⁴为氢原子、Z为式-C(＝O)-所示的基团、R⁷和R⁸为羟基、R⁹为氢原子、R¹⁰为式(V)所示的基团、R²⁹为氢原子、R³⁰为甲氧基、A为氧原子的化合物)、(R¹和R²为甲基、R³为氨基苯基、R⁴为氢原子、Z为式-C(＝O)-所示的基团、R⁷和R⁸为羟基、R⁹为氢原子、R¹⁰为式(V)所示的基团、R²⁹为氢原子、R³⁰为甲氧基、A为氧原子的化合物)除外。