[发明专利]抗真菌剂有效
| 申请号： | 200780019497.X | 申请日： | 2007-03-29 |
| 公开（公告）号： | CN101454010A | 公开（公告）日： | 2009-06-10 |
| 发明（设计）人： | J·M·鲍科维克;F·A·鲍法德;B·泰瑟;J·德罗平斯基;孟东方;M·L·格林李;M·皮尔;范伟明;A·玛麦;刘昊;李克强 | 申请（专利权）人： | 默克公司;西尼克斯公司 |
| 主分类号： | A61K31/58 | 分类号： | A61K31/58;A61P31/10;C07J71/00 |
| 代理公司： | 永新专利商标代理有限公司 | 代理人： | 过晓东 |
| 地址： | 美国新*** | 国省代码： | 美国;US |
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| 摘要： | 本发明涉及式I的新型enfumafungin衍生物和其药学上可接受的盐、它们的合成方法及其作为(1，3)-β-D-葡聚糖合成酶抑制剂的应用。本发明化合物及其药学上可接受的盐、以及包括本发明化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物能够有效的用于治疗或者预防与抗真菌感染有关的疾病和病况中。 | ||
| 搜索关键词： | 真菌 | ||
【主权项】：
1.一种式I化合物：![]()
或其药学上可接受的盐，其中：X是O或H，H；R1是a)OH；b)未被取代的或用一个或两个取代基取代的OC(O)C1-C12-烷基，其中所述取代基选自OR0，N(R0)2，和CO2R0；c)OC(O)C1-C6-卤代烷基；d)OC(O)C3-C8-环烷基；e)未被取代的或用一种或两种取代基取代的O-C1-C6-烷基，所述取代基选自OR0和N(R0)2；f)未被取代的或用苯基取代的OC(O)NHC1-C6-烷基；g)OC(O)OC1-C6-烷基；h)未被取代的或用苯基取代的NHC(O)C1-C6-烷基；或i)(O)nCH2C(O)C1-C6-烷基；n是0或1；R2是a)CH2R4，b)CH2CHR5(CH2)mNR6R7，c)CH2C(R8)(R9)(CH2)mNR6R7，d)CH2C(R10)(R11)R12，e)CH2CH(OR0)CH2OR0，f)CHR13CHR5(CH2)mNR6R7，g)(CH2)pC(R8)(R9)NR6R7，或者h)CH2CHR5C(R8)(R9)NR6R7，m是0，1或2；p是2到6；R1和R2任选的一起形成一种未被取代的或用一个或两个取代基取代的亚甲基二氧基或乙烯基二氧基，所述取代基选自C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基；R3是a)C(O)R14；b)CH2OH；或者c)CH2OC(O)C1-C6-烷基；R14是OH，OR15，H，N(R0)2，或者C1-C6-烷基；R15是未被取代的或用一个或两个取代基取代的C1-C6-烷基，其中所述取代基选自苯基，OC(O)C1-C6-烷基，C(O)OR0，OR0，C(O)N(R0)2，和C(O)NH2(CH2)2-4NH2且其中所述苯基任选的用1到3个卤素基团所取代；R4是a)H；b)(CH2)1-6-R16；c)OC1-C6-烷基；d)芳基，其中芳基是苯基或萘基，且芳基是未被取代的或用1-3个取代基取代的，所述取代基选自卤素，N(R0)2、OR0、C1-C6-烷基、CF3、OCF3、CO2R0、和C(O)N(R0)2；e)杂环基，其中杂环基是一种3-或6-元，饱和的或不饱和的非芳香环，具有1、2或3个杂原子，选自N、O、S，所述杂原子通过环上的碳原子或氮原子与环相附着，且任选地用一个到两个取代基取代环上未被附着的碳原子或氮原子，所述取代基选自含氧化合物，N(R0)2，OR0，CO2R0，CON(R0)2，和未被取代的或用1个到2个取代基取代的C1-C6-烷基，所述取代基选自N(R0)2，NHC(＝NH)NH2，OC(O)C1-C6-烷基和CO2R0；或f)杂芳基，其中杂芳基是一种具有1、2或3个杂原子的5-元或6-元芳环，所述杂原子选自N、O或S，通过环上碳原子或氮原子相附着，且环上未被杂原子附着的碳原子或氮原子被一个或两个取代基任选的取代，所述取代基选自N(R0)2，OR0，CO2R0，CON(R0)2，和未被取代的或用一个或两个选自N(R0)2，NHC(＝NH)NH2，OC(O)C1-C6烷基和CO2R0的取代基取代的C1-C6烷基；R16是a)H；b)OH；c)NH2；d)NHC(O)R17；e)NHSO2R17；f)NHC(O)NHR0；g)NHC(O)CHR18NH2；h)杂环基，其中杂环基是一种饱和的或不饱和的、具有1、2或3个杂原子的5-元或6-元非芳环，所述杂原子选自N、O或S，通过环上碳原子或氮原子相附着，且环上未被杂原子附着的碳原子或氮原子被一个或两个取代基任选的取代，所述取代基选自N(R0)2、亚氨基、氧、OR0、CO2R0、CON(R0)2、和未被取代的或用一个或两个选自N(R0)2，NHC(＝NH)NH2，OC(O)C1-C6烷基、OR0和CO2R0的取代基取代的C1-C6烷基；i)NH-N(C1-C6-烷基)2；j)NHC(＝NH)NHC(＝NH)NH2；k)NRa(CH2)pNHRa；1)NRaRb；m)N(Rb)2；n)NHC(＝NRd)NH2；o)NHC(＝NRc)NH-C1-C6-烷基，其中所述烷基是未被取代的或用苯基，CF3或NHC(O)C1-C6-烷基取代的烷基；p)NHC(＝NRd)NH-C3-C6-环烷基；q)NHC(＝NRd)NH-苯基，其中所述苯基是未被取代的或用1个或2个选自卤素和CF3的取代基取代的苯基；r)CO2C1-C6-烷基；s)OCOC1-C6烷基；t)杂芳基，其中杂芳基是一种具有1、2或3个杂原子的5-元或6-元芳环，所述杂原子选自N、O或S，通过环上碳原子或氮原子相附着，且环上未被杂原子附着的碳原子或氮原子被一个或两个取代基任选的取代，所述取代基选自N(R0)2，OR0，CO2R0，CON(R0)2，和未被取代的或用一个或两个选自N(R0)2，NHC(＝NH)NH2，OC(O)C1-C6烷基，OR0和CO2R0的取代基取代的C1-C6烷基；或者u)CN；p是1、2、3或4；Ra是H或C(＝NH)NH2；Rb是未被取代的或用一个或两个取代基取代的C1-C6烷基，所属取代基选自N(R0)2和OR0；Rc是H或CN；Rd是H或C3-C6-环烷基；R5是a)未被取代的或用一个或两个取代基取代的C1-C6烷基，所属取代基选自N(R0)2andOR0；b)OH；c)未被取代的或用苯基取代的OC1-C6-烷基；d)OC(O)C1-C6-烷基；e)C3-C6-环烷基；f)芳基，其中芳基是苯基或萘基，且芳基是未被取代的或被1到3个取代基取代的芳基，所述取代基选自卤素、OCF3、CF3、N(R0)2和OR0；g)杂芳基，其中杂芳基是一种具有1、2或3个杂原子的5-元或6-元芳环，所述杂原子选自N、O或S，通过环上碳原子或氮原子相附着，且环上未被杂原子附着的碳原子或氮原子被一个或两个取代基任选的取代，所述取代基选自N(R0)2，OR0和C1-C6烷基；或者h)杂环基，其中杂环基是一种饱和的或不饱和的、具有1、2或3个杂原子的5-元或6-元非芳环，所述杂原子选自N、O或S，通过环上碳原子或氮原子相附着，且环上未被杂原子附着的碳原子或氮原子被一个或两个取代基任选的取代，所述取代基选自N(R0)2、OR0和C1-C6烷基；R6是H或者C1-C6-烷基，其中所述烷基是未被取代的或用5-元到6-元饱和环、不饱和环或芳环取代的，所述5-元到6-元饱和环、不饱和环或芳环具有1、2或3个选自N、O或S的杂原子，所述杂原子通过环上的碳原子或氮原子与环相附着，且环上不作为附着位点的碳原子或氮原子可以任选地被1个到2个取代基取代，所述取代基选自N(R0)2、OR0、CO2R0、CON(R0)2和C1-C6-烷基，所述C1-C6-烷基是未被取代的或用一个到两个取代基取代的C1-C6-烷基，所述取代基选自OR0、N(R0)2、NHC(＝NH)NH2、OC(O)C1-C6-烷基、CO2R0、C(O)N(R0)2和NHC(O)R0；R7是a)H；b)未被取代的或用一个或两个取代基取代的C1-C6烷基，所属取代基选自N(R0)2、OR0、CO2R0、OC(O)C1-C6-烷基、NHC(O)R0、C(O)N(R0)2、苯基、杂芳基和杂环基，其中杂芳基如下(j)所述且所述杂环基如下(k)所述；c)C(O)H；d)C(O)C1-C6-卤代烷基；e)未被取代的或用一个或两个取代基取代的C(O)C1-C6烷基，所属取代基选自CO2R0，OR0，OCH2CO2R0，N(R0)2，C(O)C1-C6-烷基，O(CH2)2OC1-C6-烷基，C(O)N(R0)2，OC(O)C1-C6烷基，和NHC(O)R0；f)C(O)OC1-C6-烷基；g)C(O)NH-C1-C6-烷基；h)SO2C1-C6-烷基；i)C3-C6-环烷基；j)芳基，其中芳基是苯基或萘基，且芳基是未被取代的或用1-3个取代基取代的，所述取代基选自卤素，N(R0)2，OR0，C1-C6-烷基，CF3，OCF3，CO2R0和C(O)N(R0)2；k)杂芳基，其中杂芳基是一种具有1、2或3个杂原子的5-元或6-元芳环，所述杂原子选自N、O或S，通过环上碳原子或氮原子相附着，且环上未被杂原子附着的碳原子或氮原子被一个或两个取代基任选的取代，所述取代基选自N(R0)2，OR0，CO2R0，OC(O)C1-C6-烷基，CON(R0)2，NHC(O)R0和未被取代的或用一个或两个选自N(R0)2，NHC(＝NH)NH2，OC(O)C1-C6烷基，OR0，CO2R0，C(O)N(R0)2和NHC(O)R0的取代基取代的C1-C6烷基；1)杂环基，其中杂环基是一种5-或6-元，饱和的或不饱和的非芳香环，具有1、2或3个杂原子，选自N、O、S，所述杂原子通过环上的碳原子或氮原子与环相附着，且任选地用一个到两个取代基取代环上未被附着的碳原子或氮原子，所述取代基选自N(R0)2，亚氨基，氧，OR0，CO2R0，OC(O)C1-C6-烷基，CON(R0)2，NHC(O)R0，和未被取代的或用一个或两个选自N(R0)2，NHC(＝NH)NH2，OC(O)C1-C6-烷基，OR0，CO2R0，C(O)N(R0)2和NHC(O)R0取代的C1-C6-烷基；m)C(＝NH)C1-C6-烷基，其中所述烷基是未被取代的或用1到2个取代基取代的，所述取代基选自卤素，CF3，N(R0)2，OR0，和NHC(O)C1-C6-烷基；n)C(＝NRd)NH2；o)C(＝NH)NH-C1-C6-烷基，其中所述烷基是未被取代的或用1到3个取代基取代的，所述取代基选自卤素、CF3，N(R0)2，OR0，和NHC(O)C1-C6-烷基；p)C(＝NH)NH-C3-C6-环烷基；q)C(＝NH)NH-苯基，其中所述苯基是未被取代的或用1到3个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素和CF3；或r)C(＝NH)NHC(＝NH)NH2；R6和R7任选的与所附着的氮原子一起形成一种3-元到6-元的饱和环、不饱和环或芳环，所述3-元到6-元的饱和环、不饱和环或芳环上具有0-2个附加杂原子，所述杂原子选自N、O和S，其中，所述环任选地在非附着位点的碳原子或氮原子上被1到2个取代基所取代，所述取代基选自卤素，N(R0)2，OR0，CO2R0，CON(R0)2，和未被取代的或用1或2个选自OR0和N(R0)2的取代基所取代的C1-C6烷基，且其中，所述环上两个相邻的取代基任选地形成一种融合的5-元或6-元、具有0-2个选自N、O、S杂原子的饱和环、不饱和环或芳环，或R6和R9任选地与R6所附着的氮原子一起形成一种吡咯烷基环；R8选自由下列基团所组成的组中：a)氢，b)未被取代的或用OR0或SO2R0取代的C1-C6-烷基，c)C3-C6-环烷基，和d)芳基，其中芳基是苯基或萘基，且芳基是未被取代的或用1-3个取代基取代的，所述取代基选自卤素，OCF3，CF3，N(R0)2和OR0；R9是未被取代的或用OR0或SO2R0取代的C1-C6-烷基；R8和R9任选地一起形成一种3-元到6-元饱和环，所述饱和环具有0-1个选自N、O、S的杂原子；R10独立地选自由下列基团所组成的组中：a)未被取代的或用OR0，N(R0)2，OC(O)C1-C6烷基或CO2R0取代的C1-C6-烷基，和b)CO2R0；R11是未被取代的或用OR0，OC(O)C1-C6烷基，OC(O)-苯基，CO2R0或N(R0)2取代的C1-C6-烷基；R12是OH或C1-C6烷基，其中所述烷基是未被取代的或用OC(O)C1-C6烷基或OR0取代的烷基；R13是C1-C4-烷基；R17是a)未被取代的或用1到2个取代基取代的C1-C6-烷基，所述取代基选自CO2R0，OR0，N(R0)2和OC(O)C1-C6-烷基；b)芳基，其中芳基是苯基或萘基，且芳基是未被取代的或用1-2个取代基取代的，所述取代基选自卤素，OR0和N(R0)2；或者c)C1-C6-卤代烷基；R18是H或C1-C6-烷基，其中所述烷基是未被取代的或用1到2个取代基取代的烷基，所述取代基选自OR0，N(R0)2，杂芳基，杂环基，CO2N(R0)2，和CO2R0，其中杂芳基如R16(t)的定义且杂环基如R16(h)的定义；且
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