[发明专利]取代的脯氨酰胺、其制备方法及其作为药物的用途

摘要

本发明涉及通式(I)的新的取代的脯氨酰胺，其互变异构体，对映异构体，非对映异构体，混合物和盐，特别是其与无机或有机酸或碱形成的生理上可接受的盐，其中D、L、E、G、J、M、R³、R⁴、R⁵和R¹³如说明书中定义；所述的化合物具有有价值的特性。

主权项

1. 通式(I)的化合物，其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物和盐其中D表示下式的取代的双环体系或其中K1表示化学键、-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c或-C(O)基团，且其中R7a/R7b/R7c各自彼此独立地表示氟原子、羟基、C1-5-烷氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C3-5-亚环烷基亚氨基、C1-5-烷基羰基氨基、可被1-3个氟原子取代的C1-5-烷基、羟基-C1-5-烷基、C1-5-烷氧基-C1-5-烷基、氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基氨基-C1-5-烷基、二-(C1-5-烷基)-氨基-C1-5-烷基、C4-7-亚环烷基亚氨基-C1-5-烷基、羧基-C0-5-烷基、C1-5-烷氧基羰基-C0-5-烷基、氨基羰基-C0-5-烷基、C1-5-烷基氨基羰基-C0-5-烷基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基-C0-5-烷基或C4-7-亚环烷基亚氨基羰基-C0-5-烷基，其中，除非-C(R7bR7c)-对应于-CF2基团，否则两个基团R7b/R7c不能同时均通过杂原子与环碳原子连接，或R7a表示氟-、氯-、溴-、甲基-、甲氧基-、氨基-或硝基-取代的苯基或单环杂芳基，或两个基团R7b/R7c与环碳原子一起可形成3-、4-、5-、6-或7-员饱和碳环基团或环戊烯、环己烯、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、四氢噻吩、四氢吡喃、哌啶、硫杂环己烷、六亚甲基亚胺、1，3-二氧戊环、1，4-二噁烷、六氢哒嗪、哌嗪、硫代吗啉、吗啉、2-咪唑烷酮、2-噁唑烷酮、四氢-2(1H)-嘧啶酮或[1.3]氧氮杂环己烷-2-酮环，其中其亚甲基可被1-2个C1-3-烷基或CF3-基团取代，和/或亚甲基如果不与杂原子连接，则可被1-2个氟原子取代，和/或其中与N原子相邻的-CH2基团可被-CO基团置换，和/或其中亚氨基可各自被C1-3-烷基或C1-3-烷基羰基取代，和/或其中硫原子可被氧化以形成亚砜或砜基团，K2和K3各自彼此独立地表示-CH2、-CHR8a、-CR8bR8c或-C(O)基团，其中R8a/R8b/R8c各自彼此独立地表示C1-5-烷基，其可被1-3个氟原子取代，羟基-C1-5-烷基、C1-5-烷氧基-C1-5-烷基、氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基氨基-C1-5-烷基、二-(C1-5-烷基)-氨基-C1-5-烷基、C4-7-亚环烷基亚氨基-C1-5-烷基、羧基-C0-5-烷基、C1-5-烷氧基羰基-C0-5-烷基、氨基羰基-C0-5-烷基、C1-5-烷基氨基羰基-C0-5-烷基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基-C0-5-烷基或C4-7-亚环烷基亚氨基羰基-C0-5-烷基，或两个基团R8b/R8c与环碳原子一起可形成3-、4-、5-、6-或7-员饱和碳环基团或环戊烯、环己烯、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、四氢噻吩、四氢吡喃、哌啶、硫杂环己烷、六亚甲基亚胺、六氢哒嗪、四氢-2(1H)-嘧啶酮、[1.3]氧氮杂环己烷-2-酮环，其中其亚甲基可被1-2个C1-3-烷基或CF3-基团取代，和/或亚甲基如果不与杂原子连接，则可被1-2个氟原子取代，和/或其中与氮原子相邻的-CH2基团可被-CO基团置换，和/或其中亚氨基可各自被C1-3-烷基或C1-3-烷基羰基取代，和/或其中硫原子可被氧化以形成亚砜或砜基团，其条件为式(I)中由R8b或R8c引入的杂原子不可仅通过一个碳原子而与X分开，和总共可存在不多于4个选自R7a、R7b、R7c、R8s、R8b和R8c的基团，和X表示氧或硫原子、CF2、亚砜、砜或NR1基团，其中R1表示氢原子或羟基、C1-3-烷氧基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、C1-5-烷基、C2-5-烯基-CH2、C2-5-炔基-CH2、C3-6-环烷基、C4-6-环烯基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、苄基、C1-5-烷基-羰基、三氟甲基羰基、C3-6-环烷基羰基、C1-5-烷基-磺酰基、C3-6-环烷基-磺酰基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基、C1-5-烷氧羰基、C4-7-亚环烷基亚氨基羰基，其中如果亚甲基或甲基不直接与选自O、N或S中的杂原子连接，则在上述基团中存在的亚甲基和甲基可另外被C1-3-烷基、羧基、C1-5-烷氧基羰基取代，或可被羟基、C1-5-烷氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、C1-5-二烷基氨基或C4-7-亚环烷基亚氨基取代，和/或如果亚甲基或甲基不直接与选自O、N或S中的杂原子连接，则1至3个氢原子可被氟原子置换，且其中A1表示N或CR10，A2表示N或CR11，A3表示N或CR12，其中R10、R11和R12各自彼此独立地表示：氢、氟、氯、溴或碘原子，或C1-5-烷基、CF3、C2-5-烯基、C2-5-炔基、氰基、羧基、C1-5-烷氧基羰基、羟基、C1-3-烷氧基、CF3O、CHF2O、CH2FO、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基或C4-7-亚环烷基亚氨基，且-L-E-G-J-表示-C-C-C-C或-C-C＝C-C基团，其可被R4和R5取代，且R3表示氢原子或C1-3-烷基，且R4表示氢原子或直链或支链的C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，其中直链或支链的C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基的亚甲基和/或甲基片段的氢原子任选被氟原子全部或部分置换，和/或其中直链或支链的C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基的亚甲基和/或甲基片段的氢原子任选各自彼此独立地被1至2个选自下列的取代基取代：C3-5环烷基、腈、羟基或C1-5-烷氧基，其中C1-5-烷氧基的氢原子任选被氟原子全部或部分置换，烯丙氧基、炔丙氧基、苄氧基、C1-5-烷基羰基氧基、C1-5-烷氧羰基氧基、羧基-C1-5-烷氧基、C1-5-烷氧基羰基-C1-5-烷氧基、巯基、C1-5-烷硫基、C1-5-烷基亚磺酰基、C1-5-烷基磺酰基、羧基、C1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基、C4-7-亚环烷基亚氨基羰基、氨基磺酰基、C1-5-烷基氨基磺酰基、二-(C1-5-烷基)-氨基磺酰基、C4-7-亚环烷基亚氨基磺酰基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C1-5-烷基羰基氨基、C1-5-烷基磺酰基氨基、N-(C1-5-烷基磺酰基)-C1-5-烷基氨基、C3-6-环烷基羰基氨基，或吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，其中上述环中的碳环基团和杂环基团可各自被1-4个C1-3-烷基或C1-3-烷基羰基或被1-2个氧代基团取代，和/或其中直链或支链的C2-6-烯基的sp2-杂化碳原子的氢原子任选被氟原子全部或部分置换，或腈、羧基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、C3-6-环烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基、C1-5-烷氧基羰基或C4-7-亚环烷基亚氨基羰基，其中亚甲基可被氧、硫或C0-3烷基-取代的氮原子置换，或苯基、单-或双环杂芳基，苯基-C1-5-烷基或单-或双环杂芳基-C1-5-烷基，其在苯基或杂芳基部分任选被相同或不同的取代基单-至三取代，所述取代基选自：氟、氯、溴和碘原子，以及C1-5-烷基、三氟甲基、氨基、C1-5-烷基-氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、羟基、C1-5-烷氧基、单氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基、羧基和C1-5-烷氧基羰基，且若-L-E-G-J-表示-C-C-C-C基团，则E或G处的R4也可表示氟原子或羟基、甲氧基、C3-5-烯基-氧基、C3-5-炔氧基、C2-5-烷氧基、C3-6-环烷基-氧基、C1-5-烷基氨基羰基氧基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基氧基或C4-7-亚环烷基亚氨基羰基氧基、苯基-C0-3烷氧基、杂芳基-C0-3烷氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C4-7-亚环烷基亚氨基、C1-3-酰基氨基、(C1-3-酰基)C1-3-烷基氨基、C1-5-烷氧基羰基氨基、C1-5-烷基氨基羰基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基氨基或C4-7-亚环烷基亚氨基羰基-氨基，其中上述烷基或环烷基中存在的甲基或亚甲基可各自彼此独立地被选自下列的取代基取代：吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二甲基氨基羰基、C1-5-烷氧基羰基、羧基、甲基、羟基、甲氧基或氨基，和上述苯基或杂芳基任选被相同或不同的取代基-单至三取代，所述取代基选自：氟、氯、溴和碘原子，以及C1-5-烷基、三氟甲基、氨基、C1-5-烷基-氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、羟基、C1-5-烷氧基、单氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基、羧基-和C1-5-烷氧基羰基，其条件为，下述情形除外：所述两个选自氧和氮的杂原子刚好被一个任选取代的CH2基团彼此分开，和/或所述两个原子形成-O-O或-S-O-键，和R5表示氢原子、C1-5-烷基、C2-5-烯基或C2-5-炔基或苯基-C0-5-烷基，其中烷基可被羟基、甲氧基、羟基羰基或C1-5-烷氧基羰基取代，或如果R5与E或G连接，则其也可表示羟基或甲氧基，或R4和R5如果它们与同一碳原子连接，则它们与碳原子一起可形成-C＝O基团或-CF2-基团，或R4和R5如果它们与同一碳原子或两个相邻碳原子连接，则它们与碳原子一起可形成3-7-员碳环基团或单不饱和5-7员碳环基团，其中该环基团的碳链成员中之一可被氧或硫原子或-NH、-N(C1-5-烷基)、-N(C1-4烷基羰基)或羰基、亚磺酰基或磺酰基置换，和/或这些C4-7-碳环基中的两个直接相邻的碳链成员可一起被-C(O)NH、-C(O)N(C1-5-烷基)、-S(O)2NH或-S(O)2N(C1-5-烷基)基团置换，和/或这些C5-7-碳环基团的四个直接相邻的碳链成员可一起被-O-CH2-CH2-O基团置换，和/或这些3-7-员环基团中的1至3个碳原子在各情况下任选彼此独立地被下列基团取代：1或2个氟原子或1或2个C1-5-烷基或羟基、甲酰氧基、C1-5-烷氧基、C1-5-烷基羰基氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C4-7-亚环烷基亚氨基、C1-5-烷基羰基氨基、C3-6-环烷基羰基氨基、腈、羧基-C1-5-烷基、C1-5-烷氧基羰基-C1-5-烷基、羧基、C1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基或C4-7-亚环烷基亚氨基羰基，其条件为排除由R4和R5一起形成的下列环基团，其中在环基团中的两个氮原子或一个氮原子与一个氧原子刚好被一个任选取代的CH2基团彼此分开，和/或其中该环中的两个原子形成-O-O或-S-O-键，或片段表示基团R13表示氢原子或C1-5-烷基，M表示任选被R2和R6取代的苯环、噻吩环或吡啶环，其中R2表示氟、氯、溴或碘原子或甲基、乙基、乙烯基、甲氧基、乙炔基、氰基或-C(O)NH2基团，且R6表示氢、氟、氯、溴或碘原子或羟基、甲氧基、三氟甲氧基、任选被氟原子取代的C1-3-烷基、氰基、氨基或NH2C(O)基团，其中，除非另外规定，否则在上文定义中提及的术语“杂芳基”指单环5-或6-员杂芳基，其中该6-员杂芳基含有1、2或3个氮原子，且该5-员杂芳基含有任选被C1-3-烷基取代的亚氨基、氧或硫原子，或任选被C1-3-烷基取代的亚氨基或氧或硫原子以及另外1或2个氮原子，或任选被C1-3-烷基取代的亚氨基和三个氮原子，且此外苯环，其任选被氟、氯或溴原子、C1-3-烷基、羟基、C1-3-烷氧基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基或C3-6-亚环烷基亚氨基取代，其可通过两个相邻碳原子与上述单环杂芳基稠合，且该连接是通过杂环部分或稠合在苯环上的氮原子或碳原子来实现的，其中，除非另外规定，否则在上文定义中提及的术语“卤素原子”指选自氟、氯、溴或碘的原子，且除非另外规定，否则其中包含于上述定义中具有两个以上碳原子的烷基、烯基、炔基和烷氧基可为直链或支链，且在上述二烷基化基团例如二烷基氨基中的烷基可相同或不同，且除非另外规定，否则包含于上述定义中的甲基或乙基中的氢原子可被氟原子全部或部分置换。