[发明专利]胰岛素衍生物有效
| 申请号： | 200780016686.1 | 申请日： | 2007-05-08 |
| 公开（公告）号： | CN101437849A | 公开（公告）日： | 2009-05-20 |
| 发明（设计）人： | F·休巴莱克;T·霍格-詹森;I·约纳森;P·W·加里贝;P·雅各森;S·哈夫伦德;J·T·克德拉 | 申请（专利权）人： | 诺沃-诺迪斯克有限公司 |
| 主分类号： | C07K14/62 | 分类号： | C07K14/62;A61K38/28 |
| 代理公司： | 中国专利代理(香港)有限公司 | 代理人： | 刘 健;付 磊 |
| 地址： | 丹麦*** | 国省代码： | 丹麦;DK |
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| 摘要： | 本发明涉及新型人胰岛素衍生物，其在生理pH值下是可溶解的并且具有延长的作用曲线。本发明还涉及提供上述衍生物的方法，含有它们的药物组合物，使用本发明胰岛素衍生物治疗糖尿病和高血糖症的方法以及所述胰岛素衍生物在治疗糖尿病和高血糖症中的用途。 | ||
| 搜索关键词： | 胰岛素 衍生物 | ||
【主权项】：
1.具有下式的胰岛素衍生物：![]()
其中Ins是母体胰岛素片段，并且Q1-Q2-[CH2]n-X1-[CH2]n-Q3-[CH2]n-X2-[CH2]n-Q4-[CH2]n-X3-[CH2]n-Q5-[CH2]n-Z是取代基，其中Ins通过Ins的B链N-末端氨基酸残基的α-氨基或者Ins的A或B链中存在的Lys残基上的ε-氨基与取代基的Q1或Q2中CO基之间的酰胺键连接到取代基上；每个n独立地为0、1、2、3、4、5或6；Q1是：·侧链上带有羧酸的氨基酸的氨基酸酰胺，或者带有非荷电侧链的氨基酸，该残基用其羧酸基团与Ins的B链N-末端氨基酸残基的α-氨基或与Ins的A或B链中存在的Lys残基上的ε-氨基一起形成酰胺基，或者·由二、三或四个如上所述的α-氨基酸酰胺或氨基酸残基通过酰胺键连接在一起所组成的链，该链通过酰胺键连接到Ins的B链N-末端氨基酸残基的α-氨基上或Ins的A或B链中存在的Lys残基上的ε-氨基上，或者·键；Q2是：·-COCH(CONH2)-·-COCH2N(CH2CONH2)-·-COCH2N(CH2CONH2)COCH2N(CH2CONH2)·-COCH2CH2N(CH2CH2CONH2)-·-COCH2CH2N(CH2CH2CONH2)-COCH2CH2N(CH2CH2CONH2)-·-COCH2N(CH2CH2CONH2)-·-COCH2CH2N(CH2CONH2)-·-COCH2OCH2CONH-·-CO-((CR5R6)1-6-NH-CO)1-4-；·-CO-((CR5R6)1-6-CO-NH)1-4-，其中R5可以独立地为H，-CH3，-(CH2)1-6CH3或-CONH2并且R6可以独立地为H，-CH3，-(CH2)1-6CH3；或·键条件是-Q1或Q2中至少一个不是键，并且-当n是0或1，X1是键并且Q3是(CH2CH2O)2-，(CH2CH2O)3-或(CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O)-时，Q2不是-CO-(CH2)2-CO-NH-，并且-如果Q1或Q2中的胺与取代基的剩余部分形成键，则该胺必须通过羰基连接到取代基的剩余部分上；Q3，Q4和Q5可以彼此独立地为·-(CH2)m-，其中m是6到32的整数；·包含1、2或3个-CH＝CH-基团的二价烃链，并且-CH2-基团的数目足以使链中碳原子总数处于4到32的范围内；·-CO-((CR5R6)1-6-NH-CO)-；·-(CO-(CR5R6)1-6-CO-NH)1-4-，其中R5可以独立地为H，-CH3，-(CH2)1-6CH3或-CONH2并且R6可以独立地为H，-CH3，-(CH2)1-6CH3；·-CO-(CH2)0-3-Ar-(CH2)0-3-，其中Ar可以为亚芳基或亚杂芳基，其可以被一个或两个选自-CH3，-(CH)1-6-CH3，-CONR1R2或-SO2NR1R2的基团所取代，其中R1和R2可以彼此独立地为H，-CH3或-(CH)1-6-CH3；·(CH2CH2O)y-；(CH2CH2CH2O)y-；(CH2CH2CH2CH2O)y-；(CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O)y-或(CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O)y-；-(CH2OCH2)y-，其中y是1-20；·亚芳基或亚杂芳基，其可以被一个或两个选自-CH3，-(CH)1-6-CH3，-CONR1R2或-SO2NR1R2的基团所取代，其中R1和R2可以彼此独立地为H，-CH3或-(CH)1-6-CH3；·结构式如下的链-(CH2)s-Y1-(Ar)v1-Y2-(CH2)w-Y3-(Ar)v2-Y4-(CH2)t-Y5-(Ar)v3-Y6-(CH2)z-其中Ar如上所定义，Y1-Y6可以彼此独立地为O，S，S＝O，SO2或键；其中s，w，t和z可以彼此独立地为0或1到10的整数，从而使s，w，t和z的总和在4到30的范围内，并且v1，v2和v3可以彼此独立地为0或1，条件是Y1-Y6彼此不相连并且不存在结构-O-(CH2)1-O-；或者·键；条件是Q3-Q5中的至少一个不是键；X1，X2和X3彼此独立地为·O；·-C＝O·键；·NCOR1，其中R1可以是H，-CH3或-(CH)1-6-CH3；或者![]()
或![]()
其中R是氢，C1-3-烷基，C2-3-烯基或C2-3-炔基；条件是-X1，X2和X3不能连接到Z上，并且-当X1，X2和X3是O时，则X1，X2和X3不能直接连接到Q3，Q4和Q5中的O上；并且Z是：-COOH；-CO-Asp；-CO-Glu；-CO-Gly；-CO-Sar；-CH(COOH)2；-N(CH2COOH)2；-SO3H；-OSO3H；-OPO3H2；-PO3H2或-四唑-5-基或者-O-W1，其中W1是亚芳基或亚杂芳基，其可以被一个或两个选自四唑-5-基，-COOH，-SO3H，-(CH2)1-6-SO3H，-(CH2)1-6-O-PO3H2，-CONR3R4或-SO2NR3R4的基团所取代，其中R3和R4可以彼此独立地为H，-(CH2)1-6-SO3H或-(CH2)1-6-O-PO3H2；条件是当Z是-O-W1时Q1必须存在；及其任意的Zn2+复合物。
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