[发明专利]恩曲他滨的非对映选择性制备方法

摘要

本发明公开了一种恩曲他滨的非对映选择性制备方法，它是以乙醛酸光学活性醇酯为起始原料，在光学活性醇酯的不对称诱导作用下，与2，5－二羟基－1，4－二噻烷缩合，得到反式5－羟基－1，3－氧硫杂环戊烷－2－羧酸酯，经卤代后与硅烷化的5－氟胞嘧啶偶联，经过还原得到初产品，初产品与水杨酸成盐，提纯分离后，得到光学纯的恩曲他滨。它采用价廉易得的起始原料来制备，制备方法具有反应条件温和、操作工艺简便、成本低、“三废”污染少，所得产品光学纯度高，达到药用标准，适合大规模工业化生产。它对于抗乙肝病毒和爱滋病的治疗，具有极高的应用价值和巨大的社会及经济效益，推广前景广阔。

主权项

1、恩曲他滨(I)的非对映选择性制备方法，其特征包括下列步骤：(1)、以光学活性的乙醛酸-L-薄荷酯(II)与2，5-二羟基-1，4-二噻烷缩合，得到反式-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯(III)；(2)、由反式-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯(III)经氯化，得到反式-5-氯-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯(IV)；(3)、由反式-5-氯-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯(IV)与硅烷化的5-氟胞嘧啶在碱性条件下偶联，得到5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸-L-薄荷醇酯(V)；(4)、由5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸-L-薄荷醇酯(V)经还原反应，再与水杨酸成盐，得到恩曲他滨水杨酸盐(VI)；(5)、由恩曲他滨水杨酸盐(VI)经过离解反应生产恩曲他滨(I)。