[发明专利]恩曲他滨的非对映选择性制备方法

权利要求书

1、恩曲他滨(I)的非对映选择性制备方法，其特征包括下列步骤：

(1)、以光学活性的乙醛酸-L-薄荷酯(II)与2，5-二羟基-1，4-二噻烷缩合，得到反式-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯(III)；

(2)、由反式-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯(III)经氯化，得到反式-5-氯-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯(IV)；

(3)、由反式-5-氯-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯(IV)与硅烷化的5-氟胞嘧啶在碱性条件下偶联，得到5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸-L-薄荷醇酯(V)；

(4)、由5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸-L-薄荷醇酯(V)经还原反应，再与水杨酸成盐，得到恩曲他滨水杨酸盐(VI)；

(5)、由恩曲他滨水杨酸盐(VI)经过离解反应生产恩曲他滨(I)。

2、根据权利要求1所述的恩曲他滨的非对映选择性制备方法，其特征在于步骤(1)中所用的溶剂为苯或正庚烷或环己烷或甲苯；所用催化剂为对甲苯磺酸或苯磺酸或乙酸或硫酸。

3、根据权利要求1所述的恩曲他滨的非对映选择性制备方法，其特征在于步骤(2)中所用氯化试剂为N，N-二甲基甲酰胺与氯化剂之一：氯化亚砜和/或硫酰氯和/或三氯化磷和/或五氯化磷和/或草酰氯。

4、根据权利要求1所述的恩曲他滨的非对映选择性制备方法，其特征在于步骤(2)中化合物(III)与N，N-二甲酰胺或氯化剂的摩尔配比为1∶1～1.5∶1～1.5；反应溶剂为苯或氯仿或二氯甲烷或甲苯，其优选为二氯甲烷；反应温度为0～25℃；反应时间为2～3小时。

5、根据权利要求1所述的恩曲他滨的非对映选择性制备方法，其特征在于步骤(3)中所用的碱为三乙胺或吡啶或4-二甲胺基吡啶，该碱与5-氟胞嘧啶的摩尔比例为1.0～1.5∶1，硅烷化反应的催化剂为硫酸铵或甲磺酸或对甲苯磺酸。

6、根据权利要求1所述的恩曲他滨的非对映选择性制备方法，其特征在于步骤(4)中所用的还原剂为LiAlH₄或NaBH₄或KBH₄；溶剂为水或四氢呋喃或乙醚或乙醇和水或甲醇和水或四氢呋喃和水，反应温度为0～40℃。

7、根据权利要求1所述的恩曲他滨的非对映选择性制备方法，，其特征在于步骤(4)中使用水杨酸与恩曲他滨初产品成盐进行分离提纯，水杨酸和化合物(V)的摩尔配比为1～1.5∶1，温度为40～80℃。

8、根据权利要求1所述的恩曲他滨的非对映选择性制备方法，其特征在于步骤(5)中所用的溶剂为乙醇或乙酸乙酯或甲醇或甲基叔丁基醚或四氢呋喃；碱为氨水或三乙胺或二甲胺；温度为40～80℃；反应时间为2～5小时。