[发明专利]作为HDAC抑制剂的螺环化合物

摘要

本发明涉及一类新的被取代的螺环化合物，由式(II)所表示，这些化合物可以抑制组蛋白脱乙酰基酶并且适合于选择性地诱导终末分化，以及阻止赘生性细胞的细胞生长和/或细胞程序死亡，由此抑制这些细胞的增殖。因此，本发明的化合物用于治疗所患肿瘤的特征在于赘生性细胞增殖的患者。本发明的化合物还可用于预防和治疗TRX－介导的疾病，例如自身免疫性疾病、变应性疾病和炎性疾病，并且用于预防和/或治疗中枢神经系统(CNS)疾病，例如神经变性疾病。本发明还提供药物组合物，其包含本发明的化合物，以及这些药物组合物的安全的剂量给药方案，其易于遵照，并且其在体内产生这些化合物的治疗有效量。

主权项

1.一种化合物，其由式II表示：其中A、B和D独立地选自CR¹₂、NR^1a、C(O)和O；E选自键、CR¹₂、NR^1a、C(O)和O；其中A、B、D或E中的至少一个是CR¹₂；和条件是当A是O时，则E不是O；----是任选的双键；是芳基或杂芳基，任选地被1-3个选自R⁷的取代基所取代；是芳基或杂芳基；R¹独立地选自氢、C₁-C₆烷基、(CR⁶₂)_nR¹⁰、(CR⁶₂)_nC(O)R⁴、(CR⁶₂)_nC(O)OR⁴、(CR⁶₂)_nC(O)NR⁵₂、(CR⁶₂)_nS(O)₂R⁴、(CR⁶₂)_nOH和卤素；R^1a独立地选自氢、C₁-C₆烷基、(CR⁶₂)_nR¹⁰、(CR⁶₂)_nC(O)R⁴、(CR⁶₂)_nC(O)OR⁴、(CR⁶₂)_nC(O)NR⁵₂，或(CR⁶₂)_nS(O)₂R⁴；L¹选自键、-CR¹¹₂-、-C(O)NR⁵-、-NR⁵C(O)-和-C(O)-；R³选自H、未被取代的或被取代的C₁-C₆烷基、未被取代的或被取代的芳基、未被取代的或被取代的杂芳基、卤素、CN、酰胺、羧基、C₁-C₇烷氧基、C₁-C₇卤代烷基、C₁-C₇卤代烷基氧基、C₁-C₇羟烷基、C₁-C₇链烯基、C₁-C₇炔基、C₁-C₇烷基-C(＝O)O-、C₁-C₇烷基-C(＝O)-、羟基烷氧基、-NHSO₂、-SO₂NH、C₁-C₇烷基-NHSO₂-、C₁-C₇烷基-SO₂NH-、C₁-C₇烷基磺酰基、C₁-C₇烷基氨基、二(C₁-C₇)烷基氨基和L²-R¹²，R⁴独立地选自H、C₁-C₆烷基、芳基和杂环基，其中烷基、芳基或杂环基可以任选地被取代；R⁵独立地选自氢、C₁-C₆烷基和芳基，其可以任选地被1-3个选自C₁-C₆烷基、芳基、杂芳基或卤素的取代基所取代；R⁶独立地选自氢、C₁-C₆烷基、芳基、OR¹¹、卤素和NR¹¹；其中烷基或芳基可以任选地被1-3个选自C₁-C₆烷基、芳基、杂芳基或卤素的取代基所取代；R⁷独立地选自氢、OH、NR¹¹₂、硝基、CN、酰胺、羧基、C₁-C₇烷氧基、C₁-C₇烷基、C₁-C₇卤代烷基、C₁-C₇卤代烷基氧基、C₁-C₇羟烷基、C₁-C₇链烯基、C₁-C₇烷基-C(＝O)O-、C₁-C₇烷基-C(＝O)-、C₁-C₇炔基、卤素基团、酰胺、羟基烷氧基、-NR¹¹SO₂、-SO₂NR¹¹、C₁-C₇烷基-NR¹¹SO₂-、C₁-C₇烷基-SO₂NR¹¹-、C₁-C₇烷基磺酰基、C₁-C₇烷基氨基和二(C₁-C₇)烷基氨基；R¹⁰独立地选自芳基和杂环基，其可以任选地被取代；R¹¹独立地选自氢，未被取代的或被取代的C₁-C₆烷基和未被取代的或被取代的芳基；L²选自键、C₁-C₄亚烷基、C₁-C₄炔基、C₁-C₄链烯基、-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-、-SO₂NH-、-NHSO₂-、-SO₂-、-C(＝O)-和-C(＝O)O-；R¹²选自：被取代的或未被取代的杂芳基、取代的或未被取代的杂环基、取代的或未被取代的芳基和取代的或未被取代的C₃-C₈环烷基；m是0、1或2；n独立地选自0、1、2、3和4；p是0、1或2，前提是变量m和p之和不大于2；q是1、2、3或4；或者，其立体异构体或药用可接受的盐。