[发明专利]丙型肝炎病毒的大环抑制剂

摘要

式(I)的HCV抑制剂，及其N－氧化物、盐和立体异构形式，其中R¹是芳基或饱和、部分不饱和或全不饱和5或6元单环或8－12元二环杂环环系，其中所述环系含有1个氮以及任选1－3个氧、硫或氮，其中所述环系可任选被取代；L是直接的键、－O－、－O－C_1－4烷二基－、－O－CO－、－O－C(＝O)－NR^5a－或－O－C(＝O)－NR^5a－C_1－4烷二基－；R²是氢、－OR⁶、－C(＝O)OR⁶、－C(＝O)R⁷、－C(＝O)NR^5aR^5b、－C(＝O)NHR^5c、－NR^5aR^5b、－NHR^5c、－NHSO_pNR^5aR^5b、－NR^5aSO_pR⁸或－B(OR⁶)₂；R³和R⁴是氢或C_1－6烷基；或者R³和R⁴可一起形成C_3－7环烷基环；n是3、4、5或6；p是1或2；芳基是苯基、萘基、茚满基或1，2，3，4－四氢萘基，每一所述基团可以是任选取代的；Het是5或6元饱和、部分不饱和或全不饱和杂环，所述杂环含有1－4个分别独立地选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环任选与苯环稠合，并且其中作为整体的基团Het可以是任选取代的；包含化合物(I)的药物组合物，以及制备化合物(I)的方法。还提供了式(I)的HCV抑制剂与利托那韦的生物可利用的组合。

主权项

1.具有下式的化合物：及其N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体异构形式，其中虚线代表原子C7与C8之间的任选双键；R¹是芳基或饱和、部分不饱和或全不饱和5或6元单环或9-12元二环杂环环系，其中所述环系含有一个氮以及任选1-3个选自氧、硫和氮的另外的杂原子，并且其中其余环单元是碳原子；其中所述环系可任选在任何碳或氮环原子上被1、2、3或4个分别独立地选自下列的取代基取代：C_3-7环烷基、芳基、Het、-C(＝O)NR^5aR^5b、-C(＝O)R⁷、-C(＝O)OR^6a和C_1-6烷基，所述烷基任选被下列基团取代：C_3-7环烷基、芳基、Het、-C(＝O)NR^5aR^5b、-NR^5aR^5b、-C(＝O)R⁷、-NR^5aC(＝O)R⁷、-NR^5aSO_pR⁸、-SO_pR⁸、-SO_pNR^5aR^5b、-C(＝O)OR⁶或-NR^5aC(＝O)OR^6a；并且其中在杂环的任何碳原子上的取代基还可以选自-OR⁸、-SR⁸、卤素、多卤代-C_1-6烷基、氧代基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、-NR^5aR^5b、-NR^5aC(＝O)R⁷、-NR^5aSO_pR⁸、-SO_pR⁸、-SO_pNR^5aR^5b、-C(＝O)OH和-NR^5aC(＝O)OR^6a；L是直接的键，-O-、-O-C_1-4烷二基-、-O-CO-、-O-C(＝O)-NR^5a-或-O-C(＝O)-NR^5a-C_1-4烷二基-；R²代表氢-OR⁶、-C(＝O)OR⁶、-C(＝O)R⁷、-C(＝O)NR^5aR^5b、-C(＝O)NHR^5c、-NR^5aR^5b、-NHR^5c、-NHSO_pNR^5aR^5b、-NR^5aSO_pR⁸或-B(OR⁶)₂；R³和R⁴是氢或C_1-6烷基；或者R³和R⁴可一起形成C_3-7环烷基环；n是3、4、5或6；p是1或2；每个R^5a和R^5b独立地为氢、C_3-7环烷基、芳基、Het、C_1-6烷基，所述烷基任选被下列基团取代：卤素、C_1-6烷氧基、氰基、多卤代C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、芳基或Het；或者R^5a和R^5b与他们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；其中所述吗啉基和哌啶基可任选被一个或两个C_1-6烷基取代；R^5c是C_3-7环烷基、芳基、Het、-O-C_3-7环烷基、-O-芳基、-O-Het，C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，其中所述C_1-6烷基或C_1-6烷氧基分别可任选被-C(＝O)OR⁶、C_3-7环烷基、芳基或Het取代；R⁶是氢；C_2-6链烯基；Het；任选被C_1-6烷基取代的C_3-7环烷基；或任选被C_3-7环烷基、芳基或Het取代的C_1-6烷基；R^6a是C_2-6链烯基、C_3-7环烷基、Het或任选被以下基团取代的C_1-6烷基：C_3-7环烷基、芳基或Het；R⁷是氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或芳基；R⁸是氢，多卤代C_1-6烷基，芳基，Het，任选被C_1-6烷基取代的C_3-7环烷基，或任选被C_3-7环烷基、芳基或Het取代的C_1-6烷基；作为基团或基团一部分的芳基是苯基、萘基、茚满基或1，2，3，4-四氢萘基，每一所述基团可任选被1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素、C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、多卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、一或二C_1-6烷基氨基、氨基羰基、一或二C_1-6烷基氨基羰基、叠氮基、巯基、C_3-7环烷基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；其中所述吗啉基和哌啶基可任选被一个或两个C_1-6烷基取代；并且所述苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基可任选被1、2或3个分别独立地选自下列的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、氨基、一或二C_1-6烷基氨基；作为基团或基团一部分的Het是5或6元饱和、部分不饱和或全不饱和杂环，所述杂环含有1-4个分别独立地选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环任选与苯环稠合，并且其中作为整体的基团Het可任选被1、2或3个分别独立地选自下列的取代基取代：卤素、C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、多卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、一或二C_1-6烷基氨基、氨基羰基、一或二C_1-6烷基氨基羰基、C_3-7环烷基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；其中所述吗啉基和哌啶基可任选被一个或两个C_1-6烷基取代；并且所述苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基可任选被1、2或3个分别独立地选自下列的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、氨基、一或二C_1-6烷基氨基。