[发明专利]制备3,7－二羟基－1,5－二氮杂环辛烷类的方法

摘要

本发明提供制备多种化合物的方法，这些化合物包括式I、IV和VII化合物或者其盐和/或溶剂合物，这些化合物在合成某些具抗心律不齐活性的氧杂双哌啶化合物例如式XI化合物的过程中是有用的中间体，其中R¹、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁸以及D具有说明书中所给出的含义。

主权项

1.一种制备式I化合物或其盐和/或溶剂合物的方法，其中R¹表示氨基保护基或式Ia的结构片段，其中R²表示H、卤代、C_1-6烷基、-OR⁵、-E-N(R⁶)R⁷或者与R³一起表示＝O；R³表示H、C_1-6烷基或者与R²一起表示＝O；R⁵表示H、C_1-6烷基、-E-芳基、-E-Het¹、-C(O)R^8a、-C(O)OR^8b或-C(O)N(R^9a)R^9b；R⁶表示H、C_1-6烷基、-E-芳基、-E-Het¹、-C(O)R^8a、-C(O)OR^8b，-S(O)₂R^8c、-[C(O)]_pN(R^9a)R^9b或-C(NH)NH₂；R⁷表示H、C_1-6烷基、-E-芳基或-C(O)R^8d；R^8a至R^8d当在此使用时每次出现独立地表示C_1-6烷基(任选被选自卤代、芳基和Het²的一或多个取代基取代)、芳基、Het³，或者R^8a及R^8d独立地表示H；R^9a和R^9b当在此使用时每次出现独立地表示H或C_1-6烷基(任选被选自卤代、芳基和Het⁴的一或多个取代基取代)、芳基、Het⁵，或一起表示C_3-6亚烷基，任选被O原子间隔；E当在此使用时每次出现都表示键或C_1-4亚烷基；p表示1或2；A表示键、-J-、-J-N(R^10a)-、-J-S(O)₂N(R^10b)-、-J-N(R^10c)S(O)₂-或-J-O-(其中后四个基团-J连接至氧杂双哌啶氮)；B表示-Z-{[C(O)]_aC(H)(R^11a)}_b-、-Z-[C(O)]_cN(R^11b)-、-Z-N(R^11c)S(O)₂-、-Z-S(O)₂N(R^11d)-、-Z-S(O)_n-、-Z-O-(其中后六个基团，Z连接至带有R²及R³的碳原子)、-N(R^11e)-Z-、-N(R^11f)S(O)₂-Z-、-S(O)₂N(R^11g)-Z-或-N(R^11h)C(O)O-Z-(其中后四个基团，Z连接至所述R⁴基团)；J表示C_1-6亚烷基，其任选被-S(O)₂N(R^10d)-或-N(R^10e)S(O)₂-间隔和/或任选被一或多个选自-OH、卤代及氨基的取代基取代；Z表示键或C_1-4亚烷基，其任选被-N(R¹¹ⁱ)S(O)₂-或-S(O)₂N(R^11j)-间隔；a、b及c独立地表示0或1；n表示0、1或2；R^10a至R^10e当在此使用时每次出现独立地表示H或C_1-6烷基；R^11a表示H或者，与R⁴基团上的单个邻位取代基一起(邻位是相对于B基团所连接的位置)，R^11a表示C_2-4亚烷基，其任选被O、S、N(H)或N(C_1-6烷基)间隔或封端；R^11b表示H、C_1-6烷基或者，与R⁴基团上的单个邻位取代基一起(邻位是相对于B基团所连接的位置)，R^11b表示C_2-4亚烷基；R^11c至R^11j当在此使用时每次出现独立地表示H或C_1-6烷基；R⁴表示苯基或吡啶基，它们二者都任选被一或多个选自-OH、氰基、卤代、硝基、C_1-6烷基(任选被-N(H)C(O)OR^12a封端)、C_1-6烷氧基、-N(R^13a)R^13b、-C(O)R^13c、-C(O)OR^13d、-C(O)N(R^13e)R^13f、-N(R^13g)C(O)R^13h、-N(R¹³ⁱ)C(O)N(R^13j)R^13k、-N(R^13m)S(O)₂R^12b、-S(O)₂N(R¹³ⁿ)R^13o、-S(O)₂R^12c、-OS(O)₂R^12d和/或芳基的取代基取代；以及邻位取代基(邻位是相对于B的连接处)可以(i)与R^11a一起，表示C_2-4亚烷基，其任选被O、S、N(H)或N(C_1-6烷基)间隔或封端，或者(ii)与R^11b一起，表示C_2-4亚烷基；R^12a至R^12d独立地表示C_1-6烷基；R^13a和R^13b独立地表示H、C_1-6烷基或一起表示C_3-6亚烷基，得到四-至七-元含氮环；R^13c至R^13o独立地表示H或C_1-6烷基；以及Het¹至Het⁵当在此使用时每次出现独立地表示含有一或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的五-至十二-元杂环基团，该杂环基团任选被一或多个选自＝O、-OH、氰基、卤代、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R^14a)R^14b、-C(O)R^14c、-C(O)OR^14d、-C(O)N(R^14e)R^14f、-N(R^14g)C(O)R^14h、-S(O)₂N(R¹⁴ⁱ)(R^14j)和/或-N(R^14k)S(O)₂R^14l的取代基取代；R^14a至R^14l独立地表示C_1-6烷基、芳基或者R^14a至R^14k独立地表示H；条件是：(a)当R³表示H或C_1-6烷基；以及A表示-J-N(R^10a)-或-J-O-时，则：(i)J不表示C₁亚烷基或1，1-C_2-6亚烷基；以及(ii)B不表示-N(R^11b)-、-N(R^11c)S(O)₂-、-S(O)_n-、-O-、-N(R^11e)-Z-、-N(R^11f)S(O)₂-Z-或-N(R^11h)C(O)O-Z-；以及(b)当R²表示-OR⁵或其中E表示键的-E-N(R⁶)R⁷时，则：(i)A不表示键、-J-N(R^10a)-、-J-S(O)₂N(R^12b)-或-J-O-；以及(ii)B不表示-N(R^11b)-、-N(R^11c)S(O)₂-、-S(O)_n-、-O-、-N(R^11e)-Z、-N(R^11f)S(O)₂-Z-或-N(R^11h)C(O)O-Z-；以及(c)当A表示-J-N(R^10c)S(O)₂时，则J不表示C₁亚烷基或1，1-C_2-6亚烷基；以及(d)当R³表示H或C_1-6烷基以及A表示-J-S(O)₂N(R^10b)时，则B不表示-N(R^11b)-、-N(R^11c)S(O)₂-、-S(O)_n-、-O-、-N(R^11e)-Z-、-N(R^11f)S(O)₂-Z-或-N(R^11h)C(O)O-Z-；以及其中除非另作说明，每个芳基及芳氧基任选被取代；该方法包括在存在含水溶剂系统的情况下将：一当量的式II化合物，                    H₂N-R¹      II或其盐和/或溶剂合物，其中R¹如以上所定义的，与至少两当量的式III化合物，其中L¹表示离去基团，以及至少两当量的碱反应，其中，通过向式II及III化合物的含水混合物中加入碱来进行所述反应，所述碱加入的时期包括：(a)第一阶段，在此期间所述反应混合物的pH值升至pH 10至pH13之间；然后(b)第二阶段，在此期间控制所述反应混合物的pH值以使其保持在pH 10至pH 13之间，其中第一与第二阶段的时间比为1∶5或更少。