[发明专利]制备3,7－二羟基－1,5－二氮杂环辛烷类的方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种制备3，7-二羟基-1，5-二氮杂环辛烷类的新方法，该化合物可通过新方法而进一步转化为氧杂双哌啶类。

背景及现有技术

经文献记载的包含9-氧杂-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬烷(氧杂双哌啶(oxabispidine))结构的化合物的数目非常少。因此，几乎不存在有效提供包含所述氧杂双哌啶环系的化合物的已知方法，在该环系中所述氧杂双哌啶的一个或两个氮原子被取代。

在Chem.Ber.96(11)，2827(1963)中公开了某些氧杂双哌啶化合物作为合成1，3-二氮杂-6-氧杂-金刚烷的中间体。

在J.Org.Chem.31，277(1966)、同出处61(25)，8897(1996)、同出处63(5)，1566(1998)及同出处64(3)，960(1999)中公开了具有所述氧杂双哌啶环状结构的半缩醛(及相关化合物)为氧化1，5-二氮杂环辛烷-1，3-二醇或者还原1，5-二氮杂环辛烷-1，3-二酮过程中预料不到的产物。

在J.Org.Chem.32，2425(1967)中公开了1，3-二甲基-3，7-二(甲苯磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷是在试图将反-1，3-二甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5-二氮杂环辛烷-1，3-二醇乙酰化过程中的产物。

国际专利申请WO 01/28992、WO 02/83690、WO 02/28864及WO2004/035592描述了各种各样的氧杂双哌啶(或可用于制备这些化合物的中间体)的合成，该化合物被指出可用于治疗心脏的心律不齐。在这些申请中公开了各种制备氧杂双哌啶的方法，包括从3，7-二羟基-1，5-二氮杂环辛烷经由脱水环化反应来制备它们。还公开从一种N，N-双(2-环氧乙基甲基)胺与另一胺的反应来制备3，7-二羟基-1，5-二氮杂环辛烷类。进一步公开从胺与表卤代醇的反应来制备N，N-双(2-环氧乙基甲基)胺类。

然而，在以上提及的申请中没有一个公开在存在含水溶剂及碱的情况下，以使得反应混合物在整个反应过程中基本上保持在10.0至13.0的pH值，将胺与表卤代醇(或等价的亲核试剂)反应从而制备N，N-双(2-环氧乙基甲基)胺类。也没有任何关于将N，N-双(2-环氧乙基甲基)胺类与胺反应从而制备3，7-二羟基-1，5-二氮杂环辛烷类的建议，在该反应中每种试剂分别地、同时地以及以基本上相等的摩尔每分钟速率加至所述反应容器。进一步地，在以上的申请中没有一个公开或建议将N-保护的氧杂双哌啶进行硫酸催化的脱保护，也没有一个公开或建议N-保护的3，7-二羟基-1，5-二氮杂环辛烷的“一锅法”脱水环化及脱保护，其中用酸处理来实施所述环化作用以及伴随的所述氮保护基的脱保护从而得到其中有一个氮原子未被取代的氧杂双哌啶类。

我们现在已经发现可经由这样的方法容易且有效地制备以上提及的化合物，其在合成具药理活性的氧杂双哌啶类的过程中是有用的中间体。

发明内容

根据本发明的第一个方面，提供一种制备式I化合物或其盐和/或溶剂合物的方法，

其中R¹表示氨基保护基或式Ia的结构片段，

其中

R²表示H、卤代、C_1-6烷基、-OR⁵、-E-N(R⁶)R⁷或者与R³一起表示＝O；

R³表示H、C_1-6烷基或者与R²一起表示＝O；

R⁵表示H、C_1-6烷基、-E-芳基、-E-Het¹、-C(O)R^8a、-C(O)OR^8b或-C(O)N(R^9a)R^9b；

R⁶表示H、C_1-6烷基、-E-芳基、-E-Het¹、-C(O)R^8a、-C(O)OR^8b、-S(O)₂R^8c、-[C(O)]_pN(R^9a)R^9b或-C(NH)NH₂；