[发明专利]用作HCV抑制剂的吡啶并[2,3－d]嘧啶类及其制备方法

摘要

本发明涉及使用吡啶并[2，3－d]嘧啶类作为10HCV复制作用的抑制剂类的用途以及其用在针对治疗或对抗HCV感染的药物组合物的用途。此外，本发明也涉及吡啶并[2，3－d]嘧啶类化合物本身及其作为医药品的用途。本发明也涉及制备这类化合物、包含其的药物组合物、以及所述化合物15与其它的抗－HCV剂的联用药物的步骤。

主权项

1.一种使用式(I)的化合物用于制造抑制感染了HCV的哺乳动物中的HCV复制的医药品的用途，所述化合物具下的化学式：以及其N-氧化物、盐、立体异构体、外消旋混合物、前药、酯或其代谢产物，其中R¹为氢、氨基、单-或二取代的氨基，其中的氨基的取代基可以选自：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、二C_1-4烷基氨基-C_1-4烷基、哌啶-1-基-C_1-4烷基、芳基C_1-6烷基，其中的芳基可进一步被C_1-4烷基、或C_1-4烷氧基取代；L是-NR⁸、-NR⁸-C_1-6亚烷基-、-NR⁸-CO-C_1-6亚烷基-、-NR⁸-SO₂-C_1-6亚烷基-、-O-、-O-C_1-6亚烷基-、-O-CO-、-O-CO-C_1-6亚烷基-、-S-、-S-C_1-6亚烷基-、或者其中，虚线环与N和Z一起形成Het¹环，所述Het¹环为5-8员环并包括环原子N和Z，和其中所述L环是通过N原子与吡啶并[2，3-d]嘧啶环相连；Z代表N或CH；R²代表氢、羟基C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、Het¹、或Het²，其中，所述C_3-7环烷基、芳基、Het¹和Het²是各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代，所述取代基选自：C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、多卤代C_1-4烷基、卤素、氰基、硝基、-COR⁶、-COOR⁷、-CONR^4aR^4b、-OR⁷、-OCOR⁶、-OCONR^4aR^4b、-NR^4aR^4b、-NR^4aCOR⁶、-NR^4aCONR^4aR^4b、-NR^4aSOR⁵、-NR^4aSO₂R⁵、-SR⁵、-SOR⁷、-SO₂R⁵、-SO₃R⁷、-SO₂NR^4aR^4b、吗啉-4-基、苯基、氨基苯基、和氨基苯基羰基，其中所述的C_1-4烷基可以进一步被-COOR⁷取代；R³代表C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基C_1-6烷基、Het¹、Het²或Het²-C_1-6烷基，各自任选地被选自下述一个或多个取代基取代，所述取代基选自：C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、多卤代C_1-4烷基、卤素、氰基、硝基、-COR⁶、-COOR⁷、-CONR^4aR^4b、-OR⁷、-OCOR⁶、-OCONR^4aR^4b、-NR^4aR^4b、-NR^4aCOR⁶、-NR^4aCOOR⁷、-NR^4aCONR^4aR^4b、-NR^4aSOR⁵、-NR^4aSO₂R⁵、-SR⁵、-SOR⁷、-SO₂R⁵、-SO₃R⁷、和-SO₂NR^4aR^4b；每个R^4a与R^4b独立地为氢、或C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、Het¹-C_1-4烷基、多卤代C_1-4烷基、氰基或硝基；每个R⁵独立地为氢、或C_1-4烷基；每个R⁶独立地为氢、或C_1-4烷基；每个R⁷独立地为氢、或C_1-4烷基；和每个R⁸独立地为氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_1-10烷基羰基、氨基C_1-10烷基、芳基、芳基羰基、芳基C_1-10烷基、Het¹、Het¹-C_1-6烷基、或氮保护基团，其中的芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自：C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷基羰基、苯基、C_1-4烷基苯基、苯基羰基、氨基苯基、氨基C_1-4烷基苯基、氨基苯基羰基、卤素、-OR⁶、-NR^4aR^4b、-SR⁵、-SOR⁵、-NR^4aSOR⁵、-NR^4aSO₂R⁵、-SO₂R⁵、-OCOR⁶、-NR^4aCOR⁶、-NR^4aCONR^4aR^4b、-NR^4aCOOR⁶、-OCONR^4aR^4b、-COOR⁶、-SO₃R⁶、-CONR^4aR^4b、-SO₂NR^4aR^4b、  氰基、多卤代C_1-4烷基和硝基；Het¹作为取代基或取代基的一部分被定义成饱和或者部分不饱和的单环、双环、或三环杂环，所述杂环优选具有3-12员、更优选5-10员、更优选5-8员，其含有一个或多个杂环原子，选自N原子、氧原子或硫原子，且其任选地在一个或多个碳原子上被选自下述取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、羟基、氧、任选地单或者双取代的氨基、硝基、氰基、多卤代C_1-4烷基、羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_3-7环烷基、任选地单或双取代的氨基羰基、甲基硫基、甲基砜基、芳基、和饱和或部分不饱和的单环、双环或三环杂环，该杂环为3-12员的含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的环、且此处在任何一个氨基官能团上的任选的取代基是氢或C_1-4烷基；Het²作为取代基或取代基的一部分被定义成芳香的单环、双环、或三环杂环，所述杂环具有3-14员环，优选具有5-10员环，更优选具有5-6员环，所述杂环含有一个或多个独立选自氮原子、氧原子或硫原子的杂环原子环，所述杂环任选地在一个或多个碳原子上被取代，取代基选自：C_1-6烷基、任选地单或双取代的氨基C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、羟基、任选地单或者双取代的氨基、硝基、氰基、多卤代C_1-4烷基、羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_3-7环烷基、任选地单或双取代的氨基羰基、甲基硫基、甲基砜基、芳基，Het¹和3-12员的芳香单环、双环或三环杂环；且此处在任何一个氨基官能团上的任选的取代基是氢或C_1-4烷基；和芳基作为取代基或取代基的一部分是苯基。