[发明专利]用作HCV抑制剂的吡啶并[2,3－d]嘧啶类及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及使用吡啶并[2，3-d]嘧啶类作为HCV复制作用的抑制剂类的用途以及其用在针对治疗或对抗HCV感染的药物组合物的用途，此外，本发明也涉及化合物本身及其作为医药品的用途，本发明也涉及制备这类化合物、包含其的药物组合物、以及所述化合物与其它的抗-HCV剂的联用药物的步骤。

背景技术

随着在1989年被发现其为涉及大部分非-A、非-B型肝炎病毒的主因后(Choo et al.，Science 244，359-362，1989)，丙肝病毒(HCV)已变成重要的医学研究焦点(Lauer，G.M与Walker，B.D.，New Eng.J Med.345，41-52，2001)，HCV属于黄病毒科(Flaviviridae)、丙型肝炎病毒(hepacivirus)属的一种病毒，HCV与黄热病毒属(flavivirus)密切相关，所述黄热病毒属包括许多涉及人类疾病的病毒，例如登革热病毒与黄热病毒，HCV还与瘟病毒属病毒密切相关，所述瘟病毒属病毒包括牛腹泻病毒(BVDV)。HCV是一种正-义的(positive-sense)、单链的RNA病毒，基因组大小为约9,600个碱基。该基因组同时包括采取RNA二级结构的5′与3′未转录的区域，以及用于编码含约3,010-3,030个氨基酸的单个聚蛋白质的中央开放读取架构。此聚蛋白质编码十个基因产物，所述基因产物由前体聚蛋白质通过一系列精密安排的、由宿主与病毒的蛋白酶调节的同时(co-)与事后(post-)转译的内蛋白质解离而衍生得到。此病毒结构蛋白包括内核壳包核酸(core nucleocapsid)蛋白，以及两个包被(envelope)糖蛋白E1与E2。非结构的(NS)蛋白质编码一些必需的病毒的酶功能(解螺旋酶，聚合酶，蛋白酶)，以及未知功能的蛋白质。病毒基因组的复制经由RNA-附属的RNA聚合酶所调节，所述RNA聚合酶由非-结构的蛋白质5b(NS5B)编码。除了聚合酶，病毒的解螺旋酶与蛋白酶功能——此二者均被编码于双官能的NS3蛋白质——已经在黑猩猩的感染模型中被证明对HCV RNA的复制而言是必需的(Kolykhalov，A.A.，Mihalik，K.，Feinstone，S.M.，and Rice，C.M.J Virol.74，2046-2051，2000)。除了NS3丝氨酸蛋白酶，HCV也编码NS2区域的金属蛋白酶。

HCV优先在肝细胞上复制，但不直接造成细胞病变，只是顽固地导致感染。特别是，缺乏旺盛的T-淋巴细胞反应与病毒的高度突变倾向似乎只是促进高速率的慢性感染。有6种主要的HCV基因型与超过50种的亚型，被不同地分布在各地理区。在美国及欧洲，1型HCV为占绝大多数的基因型。例如在美国，1型HCV占了全部HCV感染的70％至75％。HCV的广泛的基因异种性具有重要的诊断与临床的含义，或许说明了疫苗发展的困难与对疗法的缺乏反应。  经估计，全世界约有1.7亿人口感染了丙型肝炎病毒(HCV)。初期的急性感染之后，绝大多数被感染的个体发展成慢性肝炎，其可发展成能导致肝硬化、末期肝病，与HCC(肝细胞癌)的肝纤维化(National Institutes of Health ConsensusDevelopment Conference Statement：Management of Hepatitis C.Hepatology，36，5 Suppl.S3-S20，2002)，因HCV感染导致的肝硬化，单单在美国就造成每年有约10,000的死亡案例，并也是肝脏移植的原因。HCV的传染可经由接触被污染的血液或血液产物而发生，例如在输血后或静脉内注射药物后。诊断测试被引用于血液筛选后，已使输血后HCV发生率有向下减少的趋势。然而，考虑到其缓慢进展为末期肝病，己存在的感染仍将持续呈现严重的医学与经济的负担达数十年(Kim，W.R.Hepatology，36，5 Suppl.S30-S34，2002)。

此种慢性疾病的治疗是无法达到临床需求的，因为目前的疗法仅部分有效且受限于不想要的副作用。