[发明专利]咪唑并[1,2－a]吡啶衍生物：制备及药学应用

摘要

本发明涉及一种作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的异羟肟酸化物化合物。更具体言之，本发明涉及含咪唑并[1，2－a]吡啶的化合物及其制备方法。这些化合物可用作治疗增生性疾病以及其它涉及、关于或结合具有组蛋白脱乙酰基酶活性(HDAC)的酶的疾病的药剂。

主权项

1.一种通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物，通式(I)其中：R¹选自下组：H、卤素、-CN、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳烯基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、-COOH、-COR⁵、-COOR⁵、-CONHR⁵、-NHCOR⁵、-NHCOOR⁵、-NHCONHR⁵、C(＝NOH)R⁵、-烷基NCOR⁵、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基、SR⁶及酰基，其各自可任选地被取代；或R¹＝L；R²选自下组：H、卤素、-CN、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳烯基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、-COOH、-COR⁵、-COOR⁵、-CONHR⁵、-NHCOR⁵、-NHCOOR⁵、-NHCONHR⁵、C(＝NOH)R⁵、-烷基NCOR⁵、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基、SR⁶及酰基，其各自可任选地被取代；或R²＝L；R³选自下组：H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基及酰基，其各自可任选地被取代；R⁴选自下组：H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基及酰基，其各自可任选地被取代；Y各自独立地选自下组：H、卤素、-CN、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、-C(O)OR⁶、-COR⁶、-SH、-SR⁷、-OR⁷、酰基及-NR⁸R⁹，其各自可任选地被取代；R⁵各自独立地选自下组：H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基及酰基，其各自可任选地被取代；R⁶各字独立地选自下组：H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基及酰基，其各自可任选地被取代；R⁷各自独立地选自下组：H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基及酰基，其各自可任选地被取代；R⁸及R⁹各自独立地选自下组：H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基及酰基，其各自可任选地被取代；p是选自0、1、2或3的整数；L选自下组：a)Cy-L¹-W-；b)Cy-L¹-W-L²-；c)Cy-(CH₂)_k-W-；d)L¹-W-L²-；e)Cy-L¹-；f)R¹²-W¹-L¹-W-；及g)-(CR²⁰R²¹)_m-(CR²²R²³)_n-(CR²⁴R²⁵)_o-NR²⁶R²⁷；其中Cy选自下组：C₁-C₁₅烷基、氨基烷基、杂烷基、杂环烷基、环烷基、芳基、芳氧基及杂芳基，其各自可任选地被取代；L¹选自下组：化学键、C₁-C₅烷基及C₂-C₅烯基，其各自可任选地被取代；L²选自下组：C₁-C₅烷基及C₂-C₅烯基，其各自可任选地被取代；k是0、1、2、3、4或5；W选自下组：化学键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-N(R¹⁰)-、-C(O)N(R¹⁰)-、-SO₂N(R¹⁰)-、-N(R¹⁰)C(O)-、-N(R¹⁰)SO₂-、-N(R¹⁰)C(O)N(R¹¹)-、-C(O)N(R¹⁰)C(O)N(R¹¹)-及-N(R¹⁰)C(O)N(R¹¹)C(O)-；W¹选自下组：化学键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-N(R¹⁰)-、-C(O)N(R¹⁰)-、-SO₂N(R¹⁰)-、-N(R¹⁰)C(O)-、-N(R¹⁰)SO₂-、-N(R¹⁰)C(O)N(R¹¹)-、-C(O)N(R¹⁰)C(O)N(R¹¹)-及-N(R¹⁰)C(O)N(R¹¹)C(O)-；R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴及R²⁵各自独立地选自下组：H、卤素、-CN、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、苄氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、-COOH、-C(O)OR⁵、-COR⁵、-SH、-SR⁶、-OR⁶及酰基，其各自可任选地被取代；或者R²⁰及R²¹可一起形成一个式为＝O或＝S的基团，和/或R²²及R²³可一起形成一个式为＝O或＝S的基团，和/或R²⁴及R²⁵可一起形成一个式为＝O或＝S的基团；R²⁶及R²⁷各自独立地选自下组：H、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳基氨基、苯氧基、苄氧基、COOH、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基、SR⁵、酰基及G，其各自可任选地被取代，或者R²⁶及R²⁷可与其所连接的氮原子一起形成一个杂环烷基或杂芳基，其各自可任选地被取代；m、n、o各为独立地选自0、1、2、3或4的整数；G是通式如下的基团：-L³W³其中L³选自下组：C₁-C₅烷基及C₂-C₅烯基，其各自可任选地被取代；W³选自下组：化学键、-OR¹²-、-SR¹²、-S(O)R¹²、-S(O)₂R¹²、-N(R¹²)₂、-C(O)N(R¹²)₂、-SO₂N(R¹²)₂、-NR¹²C(O)-、-NR¹²SO₂R¹²、-NR¹²C(O)N(R¹²)₂、-C(O)NR¹²C(O)N(R¹²)₂及-N(R¹²)C(O)N(R¹²)C(O)R¹²；R¹⁰与R¹¹可相同或不同，且独立地选自下组：H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基、C₁-C₁₀杂烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基及酰基，其各自可任选地被取代；R¹²选自下组：H、卤素、-CN、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳烯基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰基氨基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、-COOH、-COR⁵、-COOR⁵、-CONHR⁵、-NHCOR⁵、-NHCOOR⁵、-NHCONHR⁵、C(＝NOH)R⁵、-烷基NCOR⁵、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基、SR⁶及酰基，其各自可任选地被取代；Z是一根单键或是选自下组的基团：-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH＝CH-及C₃-C₆环烷基，其各自可任选地被取代。