[发明专利]环孢菌素类似物的代谢物

摘要

本发明公开了环孢菌素类似物ISA247的分离的代谢物及其体外制备方法。所述代谢物含有对ISA247的化学修饰，其中该修饰为选自以下的至少一个反应：羟基化、N－脱甲基化、二醇形成、环氧化物形成和分子内环化、磷酸化、硫酸化、葡糖苷酸形成和糖基化。制备方法包括半合成方法，其中ISA247代谢物从动物肝细胞微粒体提取物制造或从使用微生物的培养物制造，以及还包括完全合成法，例如使用有机合成方法化学修饰母体化合物或分离的代谢物。

主权项

1.由下式代表的分离的化合物及其药学可接受盐和溶剂化物，其中：各R²独立地为-H或-CH₃；各R¹⁰独立地为-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO₂、-OR^a、-C(O)R^a、-OC(O)R^a、-C(O)OR^a、-S(O)R^a、-SO₂R^a、-SO₃R^a、-OSO₂R^a、-OSO₃R^a、-PO₂R^aR^b、-OPO₂R^aR^b、-PO₃R^aR^b、-OPO₃R^aR^b、-N(R^aR^b)、-C(O)N(R^aR^b)、-C(O)NR^aNR^bSO₂R^c、-C(O)NR^aSO₂R^c、-C(O)NR^aCN、-SO₂N(R^aR^b)、-SO₂N(R^aR^b)、-NR^cC(O)R^a、-NR^cC(O)OR^a或-NR^cC(O)N(R^aR^b)；R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹独立地为-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO₂、-OR^a、-C(O)R^a、-OC(O)R^a、-C(O)OR^a、-S(O)R^a、-SO₂R^a、-SO₃R^a、-OSO₂R^a、-OSO₃R^a、-PO₂R^aR^b、-OPO₂R^aR^b、-PO₃R^aR^b、-OPO₃R^aR^b、-N(R^aR^b)、-C(O)N(R^aR^b)、-C(O)NR^aNR^bSO₂R^c、-C(O)NR^aSO₂R^c、-C(O)NR^aCN、-SO₂N(R^aR^b)、-SO₂N(R^aR^b)、-NR^cC(O)R^a、-NR^cC(O)OR^a或-NR^cC(O)N(R^aR^b)；或R⁶和R⁷一起为-O-；或R⁵和R⁶一起或R⁷和R⁸一起，为独立的-O-；或R⁸和R⁹一起为-O-；或R⁵、与其结合的碳一起为-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-CH₂OR^a、-CH₂OC(O)R^a，-CH(OR^a)₂、-C(O)N(R^aR^b)、-C(＝NR^b)R^a、-C(＝NOR^b)R^a或-C(＝NNR^b)R^a；并且R⁵和R⁶、R⁶和R⁷或R⁷和R⁸中一对为碳-碳键，并且其余并非全为-H；和R^a、R^b和R^c各自独立为-H或任选的取代的脂肪族、环脂肪族、苯基或芳香基，或与-N(R^aR^b)一起为任选被取代的杂环基团，或与-CH(OR^a)₂一起为环缩醛基团。