[发明专利]作为整联蛋白拮抗剂的取代双环杂芳基化合物

摘要

本发明涉及通式(I)R1Z1－Het－L1－Ar1－L2－Y表示的生理活性化合物,其中Het是可任选取代的、含有至少一个选自O、S或N的杂原子的、饱和、部分饱和或全不饱和的8至10元双环;R1是可任选取代的芳基、杂芳基、烷基、链烯基、炔基、环烷基或杂环烷基;Z1表示直链键、亚烷基链、NR4、O或S(O)n;L1是－R5－R6－键,其中R5是亚烷基、亚烯基或亚炔基,而R6是直链键、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、杂芳基二基、－C(=Z3)－NR4－、－NR4－C(=Z3)－、－Z3－、－C(=O)－、－C(=NOR4)－、－NR4－、－NR4－C(=Z3)－NR4－、－SO2－NR4－、－NR4－SO2－、－O－C(=O)－、－C(=O)－O－、－NR4－C(=O)－O－或－O－C(=O)－NR4－;L2是直链键;可任选取代的亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烯基、亚环烷基、杂芳基二基、亚杂环烷基或亚芳基键;－[C(=O)－N(R9)－C(R4)(R10)]p－键;－Z4－R11－键;－C(=O)－CH2－C(=O)－键;－R11－Z4－R11－键;或－L3－L4－L5－键;Y是羧基或酸生物等排体;以及相应的N－氧化物,和它们的药物前体;以及这类化合物和它们的N－氧化物及药物前体的药学上可接受的盐和溶剂化物(例如水合物)。这类化合物具有宝贵的药学性能,特别是调节VCAM－1和纤连蛋白与整联蛋白VLA－4(α4β1)的相互作用的能力。

主权项

1.通式(I)化合物：R1Z1-Het-L1-Ar1-L2-Y(I)其中：Het代表含有至少一个选自O、S或N的杂原子的饱和、部分饱和或全不饱和的8至10元双环系统，它可任选地被一个或多个芳基取代基取代；R1代表芳基，杂芳基，可任选取代的烷基、链烯基或炔基，其中它们各自可任选地被R2、-Z2R3、-Z3H、-C(＝O)R3、-NR4-C(＝Z3)-R3、-NR4-C(＝O)-OR3、-NR4-SO2-R3、-SO2-NY1Y2、-NY1Y2或-C(＝Z3)-NY1Y2取代，或可任选取代的环烷基或杂环烷基，其中它们各自可任选地被R3、-Z2R3、-Z3H、-C(＝O)-R3、-NR4-C(＝Z3)-R3、-NR4-C(＝O)-OR3、-NR4-SO2-R3、-SO2-NY1Y2、-NY1Y2或-C(＝Z3)-NY1Y2取代；R2代表芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环烷基；R3代表烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R4代表氢或低级烷基；R5是直连键或亚烷基链、亚烯基链或亚炔基链；R6是直连键、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、杂芳基二基、-(C＝Z3)-NR4-、-NR4-C(＝Z3)-、-Z3-、-C(＝O)-、-C(＝NOR4)-、-NR4-、-NR4-C(＝Z3)-NR4-、-SO2-NR4-、-NR4-SO2-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-NR4-C(＝O)-O-或-O-C(＝O)-NR4-；R7是氢、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R8是烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，或被芳基、酸性官能团(或相应的被护衍生物)、环烷基、杂芳基、杂环烷基、-Z3H、-Z2R3、-C(＝O)-NY3Y4或-NY3Y4取代的烷基；R9是氢、R3或被烷氧基、环烷基、羟基、巯基、烷硫基或-NY3Y4取代的烷基；R10和R11各自独立地选自氢或组成氨基酸侧链的基团及相应的被护衍生物、酸性官能团或相应的被护衍生物、R3、-Z2R3、-C(＝O)-R3或-C(＝O)-NY3Y4，或被酸性官能团或相应的被护衍生物或被R3、-Z2R3、-NY3Y4、-NH-C(＝O)-R3、-C(＝O)-R5-NH2、-C(＝O)-Ar2-NH2、-C(＝O)-R5-CO2H或-C(＝O)-NY3Y4取代的烷基；或者R9和R10与它们所连接的原子一起构成3至6元杂环烷基环；R11是C1-6亚烷基，可任选地被R3取代；R12是烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R13是氢，或可任选地被芳基、酸性官能团或相应的被护衍生物、环烷基、杂芳基、杂环烷基、-Z3H、-Z2R3、-C(＝O)-NY3Y4或-NY3Y4取代的烷基；Ar1是杂芳基二基；Ar2是亚芳基或杂芳基二基；L1代表-R5-R6-键；L2代表：(i)直连键；(ii)亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烯基、亚环烷基、杂芳基二基、亚杂环烷基或亚芳基键，它们各自可任选地被(a)酸性官能团(或相应的被护衍生物)、R3、-Z3H、-Z2R8、-C(＝O)-R3、-N(R7)-C(＝O)-R8、-N(R7)-C(＝O)-OR8、-N(R7)-C(＝O)-NR4R8、-N(R7)-SO2-R8、-NY3Y4或-[C(＝O)-N(R9)-C(R4)(R10)]p-C(＝O)-NY3Y4取代，或者被(b)被酸性官能团(或相应的被护衍生物)或-Z3H、-Z2R3、-C(＝O)-NY3Y4或-NY3Y4取代的烷基取代；(iii)-[C(＝O)-N(R9)-C(R4)(R10)]p-键；(iv)-Z4-R11-键；(v)-C(＝O)-CH2-C(＝O)-键；(vi)-R11-Z4-R11-键；或(vii)-L3-L4-L5-键；L3代表直连键，而L5代表亚烷基链；或L3代表亚烷基链，而L5代表直连键或亚烷基链；L4代表亚环烷基或亚杂环烷基键；Y是羧基或酸生物等排体；Y1和Y2独立地为氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基或杂芳基烷基；或者基团-NY1Y2可以构成环胺；Y3和Y4独立地为氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、环烯基、环烷基、杂芳基、杂环烷基，或被烷氧基、芳基、氰基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、羟基、氧代、-NY1Y2或一个或多个-CO2R7或-C(＝O)-NY1Y2基取代的烷基；或者基团-NY3Y4可以构成5至7元环胺，该环胺(i)可以可任选地被一个或多个选自烷氧基、甲酰氨基、羧基、羟基、氧代(或其5-、6-或7-元环缩醛衍生物)、R8的取代基取代；(ii)还可含有选自O、S、SO2或NY5的其他杂原子；和(iii)也可与另外的芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基环稠合形成双环或三环系统；Y5是氢、烷基、芳基、芳基烷基、-C(＝O)-R12、-C(＝O)-OR12或-SO2R12；Z1代表直连键、亚烷基链或NR4、O或S(O)n；Z2是O或S(O)n；Z3是O或S；Z4是O、S(O)n、NR13、SO2NR13、NR13C(＝O)、C(＝O)NR13或C(＝O)；和n是0或是1或2的整数；p是0或者1至4的整数；以及相应的N-氧化物，和它们的药物前体；以及这类化合物和它们的N-氧化物和药物前体的药学上可接受的盐和溶剂化物；但不包括其中氧、氮或硫原子直接与链烯基或炔基残基的碳碳多重键连接的化合物。